質(zhì)子泵抑制劑潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展

宋良乾

【摘要】質(zhì)子泵抑制劑是當(dāng)前臨床中應(yīng)用較為廣泛的新一代抑酸藥，在抑制H+/K+-ATP酶方面具有一定特異性，能夠?qū)崿F(xiàn)對胃酸分泌最終階段的有效阻斷，是對臨床胃食管反流病、消化性潰瘍、幽門螺桿菌感染、上消化道出血，以及卓-艾氏綜合征等病癥實(shí)施治療等疾病治療的關(guān)鍵藥物之一。但是，隨著對該藥物研究的不斷深入，相關(guān)研究人員發(fā)現(xiàn)該藥物在治療方面雖然能夠有效改善患者的臨床癥狀，但同樣也存在諸多的潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)問題，比如常見的維生素B12缺乏、肺炎風(fēng)險(xiǎn)、骨折風(fēng)險(xiǎn)、低鎂血癥、艱難梭菌相關(guān)性腹瀉風(fēng)險(xiǎn)、亞急性皮膚型紅斑狼瘡風(fēng)險(xiǎn)、急性間質(zhì)性腎炎、酸反跳等。一旦出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)問題，則不僅會(huì)降低整體治療效果，甚至可能會(huì)危及患者生命安全?；诖?，本文綜合當(dāng)前臨床相關(guān)試驗(yàn)研究及臨床經(jīng)驗(yàn)，對該藥物潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施綜述，以此為臨床更安全地使用該藥物提供一定參考。

【關(guān)鍵詞】質(zhì)子泵抑制劑；潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)；研究進(jìn)展；醫(yī)學(xué)綜述

Research progress on potential drug use risks of proton pump inhibitors

SONG Liangqian

Jinchang Rehabilitation Hospital of Gansu Province， Jinchang， Gansu 737100， China

【Abstract】Proton pump inhibitors （PPIs） are a new generation of acid suppressor widely used in clinical practice. They have certain specificity in inhibiting H+/K+ -ATPase and can effectively block the final stage of gastric acid secretion. They are one of the key drugs in the treatment of clinical peptic ulcer and other diseases. However， with the deepening of the research on this drug， relevant researchers found that this drug also has many potential drug risks， which will not only reduce the therapeutic effect， but even endanger the safety of patients. Based on this， based on the current clinical trials and clinical experience， this paper reviewed the potential drug risks of this drug， so as to provide some reference for safer clinical use of this drug.

【Key Words】Proton pump inhibitors； Potential medication risks； Research progress； Medical review

質(zhì)子泵抑制劑是一種新型抑酸藥，屬于苯并咪唑類衍生物，在使用后能夠快速穿過胃壁細(xì)胞膜，進(jìn)而進(jìn)入到壁細(xì)胞分泌小管中，于酸性環(huán)境下迅速與H+結(jié)合，并喪失膜通透性，以此使得局部藥物濃集，而結(jié)合后的質(zhì)子泵抑制劑會(huì)在酸性作用下逐漸轉(zhuǎn)化成亞磺酸或亞磺酰胺活性體，并經(jīng)該狀態(tài)進(jìn)入到壁細(xì)胞中，經(jīng)二硫鍵形式與H+/K+-ATP酶α亞單位半胱氨酸殘基實(shí)現(xiàn)完美結(jié)合，最終對H+/K+-ATP酶產(chǎn)生不可逆的抑制作用，實(shí)現(xiàn)對胃酸分泌最終環(huán)節(jié)的阻斷。而壁細(xì)胞泌酸功能的恢復(fù)，需要新的質(zhì)子泵產(chǎn)生方可，由此可見其具有較強(qiáng)抑酸作用，并且作用時(shí)間相對更長一些[1]。而該種藥物的出現(xiàn)，為臨床治療消化性潰瘍等相關(guān)疾病提供了全新思路，已被當(dāng)前臨床廣泛應(yīng)用，并已成為全球范圍內(nèi)的處方藥銷售前10，由此可見其在臨床相關(guān)疾病中的治療價(jià)值。近幾年，隨著當(dāng)前臨床相關(guān)研究人員對該種藥物治療等研究的不斷深入發(fā)現(xiàn)，該藥物存在諸多潛在風(fēng)險(xiǎn)，但目前也并無其他可有效替代的治療藥物，因此也就需要臨床中加強(qiáng)對藥物的使用監(jiān)管力度，以此確保用藥安全[2]。在此背景下，本項(xiàng)研究針對該藥物潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施綜述，以此為臨床更安全地使用該藥物提供一定參考。

1 質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用分析

目前，臨床中的質(zhì)子泵抑制劑相對較多，常用奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等是第一代質(zhì)子泵抑制劑，在胃潰瘍等疾病中的治療效果極佳，但這一代質(zhì)子泵抑制劑也存在一些局限性，比如藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異相對較大、與其他藥物之間的相互作用較為明顯等。隨著質(zhì)子泵抑制劑研究的不斷深入，新一代質(zhì)子泵抑制劑-雷貝拉唑、埃索美拉唑被研發(fā)出來，相對于第一代質(zhì)子泵抑制劑，新一代質(zhì)子泵抑制劑不僅在相關(guān)疾病治療方面的效果更高，而且作用時(shí)間也有所提升，有效改善患者的臨床癥狀[3]。當(dāng)前，臨床常用該類藥物對胃食管反流病、消化性潰瘍、幽門螺桿菌感染、上消化道出血，以及卓-艾氏綜合征等病癥實(shí)施治療，整體治療效果較為顯著，且合理用藥的安全性較高，深受臨床相關(guān)人員認(rèn)可。

2 質(zhì)子泵抑制劑潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)分析

質(zhì)子泵抑制劑相對其他治療藥物而言，安全性較高，使用后短期內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，常見的腹瀉、頭痛等均是患者可耐受范圍內(nèi)的不良反應(yīng)。但是，據(jù)相關(guān)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，臨床中存在有諸多不合理用藥問題，而這些問題的出現(xiàn)導(dǎo)致長期使用該藥物治療患者潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)增高[4]。目前，臨床相關(guān)研究中該藥物的潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)主要體現(xiàn)在以下幾方面。

2.1 維生素B12缺乏

國外相關(guān)研究人員曾對維生素B12缺乏及未缺乏人員之間的相關(guān)因素進(jìn)行探究，從獲取資料數(shù)據(jù)結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，維生素B12缺乏人員大多存在長期使用質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑的用藥史[5]。分析其原因可知，長期使用質(zhì)子泵抑制劑會(huì)導(dǎo)致使用人員胃內(nèi)的pH值升高，這時(shí)腸道菌群會(huì)出現(xiàn)過度增殖的問題，進(jìn)而加快了對維生素B12的消耗。同時(shí)，使用人員胃內(nèi)的pH值升高也會(huì)對食物蛋白中維生素B12的析出及其與內(nèi)因子的結(jié)合受到一定影響，也就使得維生素B12于使用人員回腸末端的吸收量降低[6]。

2.2 肺炎風(fēng)險(xiǎn)

在使用質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行相關(guān)疾病治療的過程中，不合理的藥物使用還可能導(dǎo)致使用者肺炎發(fā)生率增加，分析其原因主要是因?yàn)槲杆釙?huì)對消化道細(xì)菌產(chǎn)生一定抑制，同時(shí)使得呼吸道細(xì)菌生長受到影響，而這些就是導(dǎo)致肺炎出現(xiàn)的基本前提[7]。

邊萌等研究人員曾對2014—2020年我國六座城市的重癥醫(yī)學(xué)科質(zhì)子泵抑制劑用藥情況進(jìn)行了調(diào)查分析，指出其中不合理用藥問題，并對不合理用藥所帶來潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了探究，結(jié)果顯示長期的質(zhì)子泵抑制劑不合理使用會(huì)導(dǎo)致重癥患者出現(xiàn)醫(yī)院獲得性肺炎的概率增加[8]。

2.3 骨折風(fēng)險(xiǎn)

曾在2010年5月期間，美國食品藥品監(jiān)督管理局對其質(zhì)子泵抑制劑相關(guān)藥物的使用說明書及相關(guān)標(biāo)簽進(jìn)行了修訂，其中最主要的一項(xiàng)就是在其用藥風(fēng)險(xiǎn)中添加了骨折相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)警示[9]。通過大量臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，質(zhì)子泵抑制劑導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)的原因主要有三點(diǎn)：其一，該藥物的使用會(huì)導(dǎo)致鈣吸收受到影響；其二，該藥物的使用會(huì)導(dǎo)致高胃泌素血癥發(fā)生率增加；其三，該藥物的長期使用會(huì)導(dǎo)致破骨細(xì)胞空泡型質(zhì)子泵的活性受到一定抑制[10]。

2.4 低鎂血癥

于2011年，美國食品藥品監(jiān)督管理局在最新發(fā)布的安全藥物安全信息中，對質(zhì)子泵抑制劑的使用情況進(jìn)行了指導(dǎo)，表示長期使用該類藥物可能導(dǎo)致使用者血液中的鎂含量大幅度降低，最終導(dǎo)致低鎂血癥出現(xiàn)[11]。曾有相關(guān)研究對質(zhì)子泵抑制劑與低鎂血癥的關(guān)系進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)使用質(zhì)子泵抑制劑超過1年的人員中有超過25%的人員依靠補(bǔ)鎂并不能有效改善血清鎂水平，而是需要暫停對質(zhì)子泵抑制劑的使用[12]。但查閱當(dāng)前相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，并無人員明確質(zhì)子泵抑制劑致使低鎂血癥出現(xiàn)的原因，多數(shù)研究表示其可能與長期用藥導(dǎo)致胃腸道鎂丟失相關(guān)[13]。

2.5 艱難梭菌相關(guān)性腹瀉風(fēng)險(xiǎn)

于2012年2月份，美國食品藥品監(jiān)督管理局曾再度對質(zhì)子泵抑制劑類藥物的使用進(jìn)行規(guī)范，其中加入了艱難梭菌相關(guān)性腹瀉風(fēng)險(xiǎn)與該藥物使用之間的關(guān)系分析，表示長期使用質(zhì)子泵抑制劑類藥物會(huì)導(dǎo)致艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率增加[14]。

2.6 亞急性皮膚型紅斑狼瘡風(fēng)險(xiǎn)

近幾年，隨著對質(zhì)子泵抑制劑潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)研究的不斷深入，臨床中發(fā)現(xiàn)其與亞急性皮膚型紅斑狼瘡之間也有一定聯(lián)系，目前國內(nèi)外報(bào)道中有諸多研究針對二者關(guān)系進(jìn)行了探究。從當(dāng)前現(xiàn)有研究中分析出，導(dǎo)致亞急性皮膚型紅斑狼瘡出現(xiàn)的原因與使用者年齡、性別，以及其自身免疫性疾病史均有一定聯(lián)系，一般超過50歲的使用者，尤其是女性使用者的發(fā)生率更高，如果還存在有自身免疫性疾病，則發(fā)生率會(huì)再度升高，最好的解決方式就是停止對該藥物的使用[15]。

2.7 急性間質(zhì)性腎炎

于1992年，曾有相關(guān)報(bào)告對質(zhì)子泵抑制劑引發(fā)急性間質(zhì)性腎炎進(jìn)行了報(bào)告，自此相關(guān)報(bào)告相繼出現(xiàn)。雖然對于致使急性間質(zhì)性腎炎的原因并未明確，但多數(shù)研究指向使用者異質(zhì)性的免疫反應(yīng)，尤其是男性患者更容易出現(xiàn)。

2.8 酸反跳

在使用質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行臨床治療的過程中，先發(fā)現(xiàn)潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)里，除上述幾點(diǎn)外，酸反跳的發(fā)生率也比較高。

該種潛在風(fēng)險(xiǎn)體現(xiàn)在停用藥物后，患者的胃酸分泌會(huì)不斷增加，并且已經(jīng)超過治療之前的水平值，最初該類用藥風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)告出現(xiàn)在長期應(yīng)用H2 受體拮抗劑中，近幾年相關(guān)研究人員發(fā)現(xiàn)在使用質(zhì)子泵抑制劑后也存在該類風(fēng)險(xiǎn)。

經(jīng)相關(guān)研究人員對質(zhì)子泵抑制劑引發(fā)酸反跳的原因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)出現(xiàn)在老年患者、吸煙飲酒史患者中，因此推測該用藥風(fēng)險(xiǎn)的出現(xiàn)與年齡、吸引飲酒史有關(guān)?；诖耍枰嚓P(guān)使用人員在服用藥物期間注意自身生活習(xí)慣，并對年齡較大人員的服用情況進(jìn)行密切監(jiān)測，以此確保各患者的用藥安全性。

3 結(jié)束語

質(zhì)子泵抑制劑是當(dāng)前臨床用以治療酸相關(guān)性疾病的關(guān)鍵藥物之一，在臨床中得到廣泛應(yīng)用。但因其治療安全性相對較高，加之對其潛在風(fēng)險(xiǎn)研究尚欠，導(dǎo)致該類藥物不合理使用現(xiàn)象普遍增多?；诖耍瑸檫M(jìn)一步提高該類藥物的治療安全性，已經(jīng)降低潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)的危害，就需要相關(guān)研究人員能夠增強(qiáng)對其用藥合理性的監(jiān)督，同時(shí)在使用期間要對藥物的成本、效益，以及風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)行充分考慮，以此不斷提高該類藥物用藥安全，確保其應(yīng)用價(jià)值不斷增強(qiáng)。相信隨著對質(zhì)子泵抑制劑潛在風(fēng)險(xiǎn)研究的不斷深入，該藥物的治療安全性將會(huì)越來越高，使其真正應(yīng)用價(jià)值得到更好發(fā)揮。

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