成馮鏡茗，王連心*，謝雁鳴*，苗 雨

基于真實(shí)世界的脈絡(luò)舒通丸對肝功能指標(biāo)影響的研究

成馮鏡茗1，王連心1*，謝雁鳴1*，苗 雨2

1. 中國中醫(yī)科學(xué)院 中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700 2. 中國人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院，北京 100872

應(yīng)用醫(yī)院信息醫(yī)療系統(tǒng)電子數(shù)據(jù)開展真實(shí)世界脈絡(luò)舒通丸對肝功能指標(biāo)影響的安全性臨床研究?；谌珖?4家大型三級甲等醫(yī)院的醫(yī)療電子數(shù)據(jù)庫，將服用脈絡(luò)舒通丸患者作為脈絡(luò)舒通丸組，未服用脈絡(luò)舒通丸者作為對照組，以性別相同、年齡±5歲為匹配條件，按照1∶1比例分組后2組均為2387例，以用藥后肝功能指標(biāo) [堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）、谷氨酞轉(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）] 作為結(jié)局評價(jià)指標(biāo)，通過傾向性評分方法控制研究中存在的混雜因素，采用3種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行安全性分析。篩選出12個(gè)影響程度較高的混雜因素，加權(quán)平衡了全部的混雜因素，3種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的結(jié)果均為＞0.05，兩組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不能認(rèn)為脈絡(luò)舒通丸導(dǎo)致肝功能指標(biāo)異常變化，但鑒于傾向性評分法僅能控制已知潛在混雜因素，無法實(shí)現(xiàn)對未知混雜因素的平衡，不排除存在未知偏倚可能，需開展相關(guān)前瞻性主動(dòng)監(jiān)測進(jìn)一步獲得其臨床安全性證據(jù)，從而指導(dǎo)脈絡(luò)舒通丸的安全、科學(xué)、合理用藥。

脈絡(luò)舒通丸；醫(yī)療電子數(shù)據(jù)；真實(shí)世界；肝功能；傾向性評分

隨著中醫(yī)藥的應(yīng)用越來越廣泛，藥物安全性愈發(fā)引起人們的關(guān)注，1項(xiàng)全國性回顧研究發(fā)現(xiàn)中國藥物性肝損傷的發(fā)病率為0.023 8%，高于西方國家（0.02%），其中中藥致肝損傷占26.81%[1]。隨著不良反應(yīng)報(bào)告監(jiān)測評價(jià)體系逐步健全、法規(guī)制度不斷完善，以及對藥物性肝損傷的認(rèn)識不斷加強(qiáng)，藥物性肝損傷的報(bào)告數(shù)量逐年增加[2]。藥物性肝損傷的臨床回顧性研究顯示，口服給藥占藥物性肝損傷所有給藥途徑的67.33%。

脈絡(luò)舒通丸的藥物組成為當(dāng)歸、蒼術(shù)、白芍、玄參、水蛭、蜈蚣、黃柏、金銀花、黃芪、甘草、薏苡仁、全蝎。全方具有清熱解毒、祛濕消腫、化瘀通絡(luò)的功效，用于濕熱瘀阻脈絡(luò)所致的血栓性淺靜脈炎[3]和非急性期深靜脈血栓形成所致的下肢肢體腫脹、疼痛、膚色暗紅或伴有條索狀物的治療。安全性再評價(jià)是對上市后中藥一個(gè)非常重要的研究內(nèi)容，目前文獻(xiàn)中未發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)舒通丸導(dǎo)致肝功能損傷的不良事件的報(bào)道，但尚缺乏該藥對肝功能影響的安全性臨床研究。本研究從中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所構(gòu)建的由全國范圍內(nèi)超過60多家大型三甲醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）組成的大型集成數(shù)據(jù)倉庫[4]中，提取其中14家大型三甲醫(yī)院使用脈絡(luò)舒通丸與未使用脈絡(luò)舒通丸住院患者的電子醫(yī)療信息數(shù)據(jù)，進(jìn)而開展真實(shí)世界安全性研究，旨在比較真實(shí)世界臨床使用與不使用脈絡(luò)舒通丸對患者肝功能指標(biāo)異常變化是否造成直接影響，從而為脈絡(luò)舒通丸安全、合理用藥提供安全性證據(jù)，為中藥上市后再評價(jià)的安全性研究等提供數(shù)據(jù)支持。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究的數(shù)據(jù)來源于數(shù)據(jù)倉庫中14家醫(yī)院的醫(yī)院信息采集系統(tǒng)的電子醫(yī)療數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化

鑒于本研究的數(shù)據(jù)來自于不同醫(yī)院，數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)存在差異，首先開展數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)規(guī)范化，整合數(shù)據(jù)模塊，并對變量設(shè)定與數(shù)據(jù)類型進(jìn)行規(guī)范。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析前，首先對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗和標(biāo)準(zhǔn)化處理，西醫(yī)病名根據(jù)西醫(yī)《診斷學(xué)（第九版）》[5]將同一疾病不同名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，并采用世界衛(wèi)生組織制定的國際疾病分類（intertiol classification of diseases，ICD）第10次修訂本《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類》[6]（ICD10）對西醫(yī)病名進(jìn)行分類與編碼；中成藥參照《中國藥典》2015年版[7]和《國家醫(yī)保藥品手冊》[8]2017版的編碼進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，沒有醫(yī)保編碼的中成藥則根據(jù)編制規(guī)則進(jìn)行編制并根據(jù)保留原始名稱及不區(qū)分劑型的原則進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，化學(xué)藥品的商品名采用世界衛(wèi)生組織對藥品的官方分類系統(tǒng)（atomical therapeutic chemical，ATC）系統(tǒng)（即解剖學(xué)治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng)）統(tǒng)一轉(zhuǎn)化為化學(xué)通用名。

1.4 數(shù)據(jù)納入及分組標(biāo)準(zhǔn)

納入病例匹配條件：按照年齡±5歲，性別相同的原則，對使用和未使用脈絡(luò)舒通丸的患者進(jìn)行1∶1匹配。

1.4.1 脈絡(luò)舒通丸組 ①住院期間服用了脈絡(luò)舒通丸至少1次；②年齡≤100歲；③具有服用脈絡(luò)舒通丸之前和之后2次7 d內(nèi)的肝功能實(shí)驗(yàn)室理化檢查，實(shí)驗(yàn)室理化指標(biāo)包括堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）、谷氨酞轉(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL），且某一項(xiàng)指標(biāo)用藥前后的檢查報(bào)告數(shù)據(jù)均未缺失；④符合病例匹配條件。

1.4.2 對照組 ①住院期間從未服用脈絡(luò)舒通丸；②年齡≤100歲；③具有服用除脈絡(luò)舒通丸外的藥物之前和之后2次7 d內(nèi)的肝功能實(shí)驗(yàn)室理化檢查，實(shí)驗(yàn)室理化指標(biāo)包括ALP、ALT、AST、GGT、TBIL，且某一項(xiàng)指標(biāo)用藥前后的檢查報(bào)告數(shù)據(jù)均未缺失；④符合病例匹配條件。

1.5 數(shù)據(jù)分組結(jié)果

匹配后脈絡(luò)舒通丸組和對照組分別納入2387例患者，共納入4774例患者的數(shù)據(jù)。

1.6 結(jié)局指標(biāo)與數(shù)據(jù)重新編碼

原始數(shù)據(jù)中，選取實(shí)驗(yàn)室理化指標(biāo)ALP、ALT、AST、GGT、TBIL作為肝功能結(jié)局指標(biāo)，以上任意1項(xiàng)肝功能指標(biāo)有無高于正常實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)取值上限的1.2倍作為判斷肝功能指標(biāo)是否發(fā)生異常變化的依據(jù)。在用藥開始前7 d內(nèi)最近的1次檢查作為第1次檢查，用藥后7 d內(nèi)最近的1次檢查作為第2次檢查。第1次檢查任意1項(xiàng)肝功能指標(biāo)正?；虍惓＃?次檢查肝功能指標(biāo)均正常，或患者2次檢查肝功能指標(biāo)均有某項(xiàng)指標(biāo)異常，但第2次檢查同一指標(biāo)的數(shù)值異常程度比第1次減少，則記錄該患者“肝功能指標(biāo)無異常變化”。若患者任意1項(xiàng)肝功能指標(biāo)出現(xiàn)用藥前指標(biāo)正常、用藥后異常，或用藥前異常、用藥后更加異常的情況，則判定為患者“肝功能指標(biāo)異常變化”。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析

采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件和R3.6.2。采用3種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法2檢驗(yàn)、單變量的Logistic回歸、不帶混雜因素的傾向評分加權(quán)Logistic回歸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.8 真實(shí)世界安全性研究技術(shù)路線

脈絡(luò)舒通丸真實(shí)世界安全性研究技術(shù)路線見圖1。

圖1 技術(shù)路線

2 結(jié)果

2.1 一般情況

首先，使用2檢驗(yàn)初步明確具有潛在混雜因素的組間分布差異特征。最終從全國范圍14家大型三甲醫(yī)院提取2387例使用脈絡(luò)舒通丸患者（脈絡(luò)舒通丸組）及2387例未使用脈絡(luò)舒通丸患者（對照組）醫(yī)院信息數(shù)據(jù)。其中，脈絡(luò)舒通丸組中有12例患者服藥后出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常變化（占0.50%），有2375例患者服藥后未出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常變化（占99.50%）；對照組中有17例患者服藥后出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常變化（占0.71%），有2370例患者服藥后未出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常變化（占99.29%）。經(jīng)2檢驗(yàn)，在未平衡混雜因素的情況下，有無服用脈絡(luò)舒通丸與肝功能指標(biāo)異常變化無顯著相關(guān)性（＞0.05），見表1。

然而，運(yùn)用常識以及專業(yè)知識判斷，一些變量可能與肝功能指標(biāo)異常變化存在潛在的關(guān)聯(lián)，如基本入院信息（年齡、性別等）、所患疾病、入院病情、合并用藥情況等12個(gè)變量（表2～6）在兩組間存在較大的差異（＜0.05）。12個(gè)變量包括骨外科疾病、高血壓、腫瘤、糖尿病、冠心病、奧美拉唑、左氧氟沙星、呋塞米、甲氧氯普胺、年齡、住院天數(shù)、療程。出現(xiàn)此情況的原因是由于本研究屬于真實(shí)世界研究的范疇，數(shù)據(jù)屬于觀察性數(shù)據(jù)，醫(yī)生根據(jù)患者的情況開具處方，患者根據(jù)自己的意愿進(jìn)行用藥，納入的人群只能從真實(shí)世界中已有的患者進(jìn)行選擇，因此，僅通過簡單的2檢驗(yàn)得到的顯著性結(jié)果可能并不能真正反映脈絡(luò)舒通丸組與對照組對肝功能影響的差異，2組的差異可能會因?yàn)榇嬖诘拇罅炕祀s因素而被放大或變小。因此，本研究需要通過一些控制和平衡混雜因素的方法來控制混雜對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，以進(jìn)一步客觀評估脈絡(luò)舒通丸對肝功能指標(biāo)影響的臨床實(shí)效，得到更可靠的效應(yīng)估計(jì)。

表1 脈絡(luò)舒通丸組與對照組肝功能指標(biāo)是否異常變化的χ2檢驗(yàn)

Table 1 χ2test for abnormal changes of liver function indexes between Mailuo Shutong Pill group and control group

變量對照組（n = 2387）脈絡(luò)舒通丸組（n = 2387）χ2值P值 肝功能指標(biāo)出現(xiàn)異常變化/例（占比/%）肝功能指標(biāo)未出現(xiàn)異常變化2370（99.29）2375（99.5）0.5550.456 肝功能指標(biāo)未出現(xiàn)異常變化/例（占比/%） 17（0.71） 12（0.50）

表2 所患疾病的相關(guān)分布和χ2檢驗(yàn)情況(具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的部分)

Table 2 Correlation distribution and χ2 test of diseases (part with statistical differences)

混雜因素對照組（n = 2387）脈絡(luò)舒通丸組（n = 2387）χ2值P值 骨外科疾病/例（占比/%）否2180（91.33）1417（59.36）654.750＜0.001 是207（8.67） 970（40.64） 高血壓/例（占比/%）否2149（90.03）2296（96.19） 69.586＜0.001 是238（9.97） 91（3.81） 腫瘤/例（占比/%）否2343（98.16）2364（99.04） 6.055 0.014 是 44（1.84） 23（0.96） 糖尿病/例（占比/%）否2214（92.75）2320（97.19） 48.369＜0.001 是173（7.25） 67（2.81） 冠心病/例（占比/%）否2020（84.63）2347（98.32）285.457＜0.001 是 367（15.37） 40（1.68）

表3 合并用藥的相關(guān)分布和χ2檢驗(yàn)情況(具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的部分)

Table 3 Correlation distribution and χ2 test of drug combination (part with statistical differences)

混雜因素對照組（n = 2387）脈絡(luò)舒通丸組（n = 2387）χ2值P值 奧美拉唑/例（占比/%）否2012（84.29）1826（76.50） 45.483＜0.001 是 375（15.71） 561（23.50） 左氧氟沙星/例（占比/%）否1972（82.61）2194（91.91） 92.054＜0.001 是 415（17.39）193（8.09） 呋塞米/例（占比/%）否1954（81.86）2218（92.92）131.478＜0.001 是 433（18.14）169（7.08） 甲氧氯普胺/例（占比/%）否2090（87.56）2161（90.53） 10.522 0.001 是 297（12.44）226（9.47）

表4 年齡的相關(guān)分布和χ2檢驗(yàn)情況(具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的部分)

Table 4 Correlation distribution and χ2 test of age (part with statistical differences)

混雜因素對照組（n = 2387）脈絡(luò)舒通丸組（n = 2387）χ2值P值 (0，18]歲/例（占比/%） 4（0.17） 21（0.88）61.173＜0.001 (18，45]歲/例（占比/%） 276（11.56） 428（17.93） (45，65]歲/例（占比/%）1169（48.97）1163（48.72） (65，75]歲/例（占比/%） 527（22.08） 430（18.01） (75，85]歲/例（占比/%） 357（14.96） 290（12.15） (85，100]歲/例（占比/%） 54（2.26） 55（2.30）

表5 住院天數(shù)的相關(guān)分布和χ2檢驗(yàn)情況(具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的部分)

Table 5 Correlation distribution and χ2 test of inpatient days (part with statistical differences)

混雜因素對照組（n = 2387）脈絡(luò)舒通丸組（n = 2387）χ2值P值 (1，7] d/例（占比/%）238（9.97） 250（10.47）59.756＜0.001 (7，14] d/例（占比/%） 589（24.68） 690（28.91） (14，28] d/例（占比/%） 872（36.53） 982（41.14） (28，42] d/例（占比/%） 348（14.58） 254（10.64） (42，56] d/例（占比/%）152（6.37） 97（4.06） ＞56 d/例（占比/%）188（7.88）114（4.78）

表6 療程的相關(guān)分布和χ2檢驗(yàn)情況(具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的部分)

Table 6 Correlation distribution and χ2 test of treatment course (part with statistical differences)

混雜因素對照組（n = 2387）脈絡(luò)舒通丸組（n = 2387）χ2值P值 (1，3] d/例（占比/%）1359（56.93）2176（91.16）913.115＜0.001 (3，7] d/例（占比/%） 310（12.99）206（8.63） (7，14] d/例（占比/%） 297（12.44） 5（0.21） (14，28] d/例（占比/%） 302（12.65） 0（0.00） ＞28 d/例（占比/%）119（4.99） 0（0.00）

2.2 GBM傾向性評分法

2檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)舒通組的上述影響因素（混雜因素）的分布與對照組存在顯著差異，本研究進(jìn)一步應(yīng)用傾向評分法進(jìn)行加權(quán)來分析因果關(guān)系，使用自適應(yīng)GBM算法中的K-S統(tǒng)計(jì)量（Kolmogorov-Smirnov test statistic）作為測量2組混雜變量平衡的工具[9-10]，對傾向評分方法進(jìn)行客觀值的估計(jì)，通過估計(jì)傾向評分平衡混雜因素對處理分配的影響，盡可能控制已知混雜因素可能造成的偏倚。

2.2.1 混雜因素 在進(jìn)行傾向性評分的過程中，每個(gè)混雜因素對處理分配過程中的相對影響程度是不同的，根據(jù)每個(gè)混雜因素的對數(shù)似然比（靈敏度與特異度）改善的貢獻(xiàn)程度，以及檢驗(yàn)傾向性評分后2組的混雜因素分布不均是否已被平衡的情況，對混雜因素的再處理分配的重要程度進(jìn)行計(jì)算和排序。其影響程度見表7。

2.2.2 傾向性評分法平衡混雜因素 傾向性評分法通過對對照組混雜因素進(jìn)行加權(quán)，使其發(fā)生的概率與試驗(yàn)組相等，使得2組間的混雜因素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具備相似的分布，達(dá)到平衡。GBM傾向評分法通過不斷迭代優(yōu)化K-S統(tǒng)計(jì)量，并使其達(dá)到最小，使得脈絡(luò)舒通丸組和對照組之間的混雜因素達(dá)到很好的平衡。為了使K-S統(tǒng)計(jì)量達(dá)到最小，本研究設(shè)定最大迭代次數(shù)為5000。在第3395次迭代的時(shí)候，2組混雜因素的平衡達(dá)到最優(yōu)。見圖2。

控制混雜因素會對結(jié)果產(chǎn)生影響，因此，根據(jù)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的實(shí)際情況及專業(yè)知識的判斷，全面篩選了可能影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果的因素，有12個(gè)可疑的混雜因素，具體包括年齡、用藥療程、住院天數(shù)、所患疾病、合并用藥。加權(quán)前后2組12個(gè)混雜因素差異檢驗(yàn)的值與均勻分布值見表8。

表7 混雜因素對處理分配的影響程度

Table 7 Influence of confounding factors on processing allocation

混雜因素影響程度/% 療程48.79 骨外科疾病31.36 冠心病 9.50 呋塞米 2.65 左氧氟沙星 1.91 高血壓 1.37 年齡 1.28 住院天數(shù) 1.27 奧美拉唑 1.04 糖尿病 0.63 甲氧氯普胺 0.21 腫瘤 0.00

圖2 混雜因素平衡情況與迭代次數(shù)關(guān)系

傾向評分加權(quán)前后2組K-S檢驗(yàn)混雜因素平衡情況見圖3。由圖3可見，加權(quán)前所有值幾乎都小于0.05，意味著幾乎所有混雜因素在2組間都有顯著差異。加權(quán)后值在[0，1] 區(qū)間內(nèi)均勻分布，意味著多數(shù)混雜因素在2組間的差異不顯著，接近于隨機(jī)試驗(yàn)中通過檢驗(yàn)接受2組混雜因素的無差異分布的情況?？梢娡ㄟ^傾向評分加權(quán)處理，能夠很好地平衡2組間混雜因素的分布差異。據(jù)此可認(rèn)為，傾向性評分平衡混雜因素的效果理想。

本研究使用了2種統(tǒng)計(jì)分析方法對真實(shí)世界脈絡(luò)舒通丸使用與否對肝功能指標(biāo)的影響是否存在差異性進(jìn)行分析，首先采用了單變量的Logistic回歸，得到的回歸系數(shù)?0.350 4＜0，值為0.354＞0.05。其次，在使用傾向評分對2組進(jìn)行加權(quán)處理后，再次進(jìn)行單變量Logistic回歸，回歸系數(shù)0.127 1＞0，且值0.766＞0.05。綜上，尚不能認(rèn)為，脈絡(luò)舒通丸組與對照組患者肝功能指標(biāo)異常變化的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

3.1 真實(shí)世界數(shù)據(jù)混雜因素的處理方法

本研究為真實(shí)世界研究，為非隨機(jī)對照研究，數(shù)據(jù)缺乏隨機(jī)化，組間患者基線特征分布不平衡，存在大量混雜因素，如何進(jìn)行控制是真實(shí)世界研究對多個(gè)混雜因素進(jìn)行調(diào)整的一大分析策略，可用于處理非隨機(jī)對照研究中組間混雜因素分布不均衡問題。因而利用傾向性評分將2組數(shù)據(jù)的混雜因素進(jìn)行平衡后，較好地控制了真實(shí)世界數(shù)據(jù)的混雜因素，盡可能減小混雜因素對研究結(jié)果的影響，使其相當(dāng)于隨機(jī)對照試驗(yàn)。GBM是一種自適應(yīng)、自動(dòng)估計(jì)的傾向性評分方法，可對傾向性評分的效果進(jìn)行呈現(xiàn)，適合處理含有數(shù)量較大、類型多樣協(xié)變量的數(shù)據(jù)，本研究使用GBM算法通過K-S統(tǒng)計(jì)量工具評估傾向性評分的效應(yīng)量，使其達(dá)到最小值，認(rèn)為混雜因素逐漸達(dá)到平衡。有學(xué)者認(rèn)為，在高維數(shù)據(jù)中推薦使用GBM算法估計(jì)傾向性評分[11]。

3.2 3種邏輯回歸的應(yīng)用

目前常使用3種Logistic回歸方法估計(jì)某變量異常變化的處理效應(yīng)：①Logistic回歸；②傾向性評分加權(quán)的Logistic回歸；③帶混雜因素調(diào)整的傾向性評分加權(quán)Logistic回歸。方法①未考慮組間混雜因素的存在，已知的混雜因素組間不平衡會導(dǎo)致結(jié)果準(zhǔn)確率較低；方法②考慮組間混雜因素，運(yùn)用傾向性評分方法對其進(jìn)行平衡，降低混雜因素給結(jié)果帶來的風(fēng)險(xiǎn)；方法③在方法②的基礎(chǔ)上，考慮組間未被平衡掉的混雜因素，使其結(jié)果更接近于真實(shí)。本研究所有的混雜因素均已被平衡，所以僅采用方法①②開展研究[9]。

3.3 脈絡(luò)舒通丸對肝功能的影響

本研究應(yīng)用2檢驗(yàn)、Logistic回歸、傾向性評分加權(quán)的Logistic回歸從不同程度分析脈絡(luò)舒通丸對患者肝功能指標(biāo)變化的影響。結(jié)果表明3種統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果一致，表明脈絡(luò)舒通丸的使用與否對肝功能指標(biāo)變化沒有顯著影響，從不同程度控制混雜因素未能影響到統(tǒng)計(jì)的檢驗(yàn)結(jié)果，說明脈絡(luò)舒通丸對肝功能的安全性較高。

表8 傾向評分加權(quán)前后混雜因素平衡情況

Table 8 Balance of confounding factors before and after propensity score weighting

混雜因素脈絡(luò)舒通丸組混雜因素分布傾向性評分前傾向性評分后對照組混雜因素分布K-SP對照組混雜因素分布K-SP 骨外科疾病否0.5940.9130.320＜0.0010.6230.0300.249 是0.4060.0870.3200.3770.030 高血壓否0.9620.9000.062＜0.0010.9580.0040.528 是0.0380.1000.0620.0420.004 腫瘤否0.9900.9820.009 0.010.9880.0020.551 是0.0100.0180.0090.0120.002 糖尿病否0.9720.9280.044＜0.0010.9610.0110.114 是0.0280.0720.0440.0390.011 冠心病否0.9830.8460.137＜0.0010.9790.0040.265 是0.0170.1540.1370.0210.004 奧美拉唑否0.7650.8430.078＜0.0010.7790.0140.504 是0.2350.1570.0780.2210.014 左氧氟沙星否0.9190.8260.093＜0.0010.9040.0150.138 是0.0810.1740.0930.0960.015 呋塞米否0.9290.8190.111＜0.0010.9160.0130.163 是0.0710.1810.1110.0840.013 甲氧氯普胺否0.9050.8760.0300.0010.9010.0040.762 是0.0950.1240.0300.0990.004 年齡(0，18]歲0.0090.0020.007＜0.0010.0020.0060.176 (18，45]歲0.1790.1160.0640.1490.031 (45，65]歲0.4870.4900.0030.4900.003 (65，75]歲0.1800.2210.0410.2040.023 (75，85]歲0.1210.1500.0280.1270.005 (85，100]歲0.0230.02300.0280.005 住院天數(shù)(1，7] d0.1050.1000.005＜0.0010.0830.0210.080 (7，14] d0.2890.2470.0420.2760.013 (14，28] d0.4110.3650.0460.3960.015 (28，42] d0.1060.1460.0390.1280.021 (42，56] d0.0410.0640.0230.0510.010 ＞56 d0.0480.0790.0310.0650.018 療程(1，3] d0.9120.5690.342＜0.0010.8970.0150.051 (3，7] d0.0860.1300.0440.0980.012 (7，14] d0.0020.1240.1220.0030.001 (14，28] d00.1270.1270.0010.001 ＞28 d00.0500.05000

脈絡(luò)舒通丸具有一定的安全性，使用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)發(fā)現(xiàn)甘草、黃芪可以保護(hù)肝功能。樊建等[12]分析了國家知識產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告網(wǎng)站收錄的授權(quán)專利治療化學(xué)性肝損傷的組方用藥規(guī)律，對中藥頻次與分類、性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析、關(guān)聯(lián)度與網(wǎng)絡(luò)分析，發(fā)現(xiàn)核心藥物為補(bǔ)虛藥甘草、黃芪等，可見脈絡(luò)舒通丸對肝功能具有一定的保護(hù)作用。

實(shí)心點(diǎn)代表加權(quán)前，空心點(diǎn)代表加權(quán)后

大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示脈絡(luò)舒通丸中多種單味中藥具有保護(hù)肝功能的作用，黃芪中的黃芪甲苷[13]、黃芪總黃酮[14]、黃芪多糖[15]，金銀花中的金銀花醇提物[16]、金銀花總黃酮[17]，黃柏提取物[18]，蒼術(shù)水提物[19]、蒼術(shù)多糖[20]，玄參水提物[21]、玄參多糖[22]、苯丙素苷[23]，白芍總苷[24]，當(dāng)歸提取物[25]、當(dāng)歸多糖[26]等組分可起到保護(hù)肝臟及恢復(fù)肝功能的作用，能使小鼠血清ALT、AST水平顯著降低，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性增強(qiáng)，肝組織病理指數(shù)及細(xì)胞凋亡程度減輕，細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化減輕，細(xì)胞膜通透性增加，在體外能改善肝細(xì)胞變性，使肝纖維化大鼠肝臟脂肪變性明顯減輕、炎癥細(xì)胞浸潤減少及肝纖維化減輕，具有抗炎、抗氧化作用，能夠有效延緩肝纖維化進(jìn)程[13]。

目前，未見有脈絡(luò)舒通丸對肝功能影響的相關(guān)研究和報(bào)道，雖然脈絡(luò)舒通丸中的主要成分蜈蚣、全蝎、水蛭在《中國藥典》中被記載為有毒中藥，但其中的甘草可以解毒，同時(shí)調(diào)和諸藥，甘草[27]、白芍[28]、黃芪[29]與具有肝毒性中藥配伍有增效減毒的作用，并且大量研究顯示脈絡(luò)舒通丸中的多味中藥具有保護(hù)肝功能的作用。綜上，脈絡(luò)舒通丸具有一定的安全性，對肝功能具有一定的保護(hù)作用，暫未有證據(jù)證明脈絡(luò)舒通丸對患者肝功能或其指標(biāo)有顯著的不利影響。

3.4 真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來源與特點(diǎn)

本研究數(shù)據(jù)來源于醫(yī)院信息采集系統(tǒng)的醫(yī)療病例數(shù)據(jù)，屬于真實(shí)世界研究的范疇，真實(shí)世界的數(shù)據(jù)來源廣，每家醫(yī)院均有各自獨(dú)立的信息采集系統(tǒng)，臨床醫(yī)師運(yùn)用各家醫(yī)院的獨(dú)立的系統(tǒng)全面地記錄各家醫(yī)院的臨床實(shí)際醫(yī)療行為，雖記錄的內(nèi)容大致相同，但每家醫(yī)院的醫(yī)療系統(tǒng)對同一項(xiàng)目內(nèi)容的數(shù)據(jù)記錄及系統(tǒng)后臺對數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)化與定義不盡相同，將同類數(shù)據(jù)信息的提取與解讀在技術(shù)上就有一定的難度，但中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所克服了信息系統(tǒng)技術(shù)上的難題，建立了由全國60多家大型三甲醫(yī)院的醫(yī)療信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)組成的大型數(shù)據(jù)倉庫，為該研究提供了技術(shù)上的支持。

4 討論

本研究通過對14家大型三甲醫(yī)院的醫(yī)院信息采集系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，運(yùn)用3種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對脈絡(luò)舒通丸進(jìn)行真實(shí)世界安全性研究，結(jié)果顯示脈絡(luò)舒通丸對肝功能指標(biāo)變化沒有顯著的影響，為脈絡(luò)舒通丸的安全性研究提供了真實(shí)世界研究證據(jù)。該研究具有一定的真實(shí)性，數(shù)據(jù)來源真實(shí)，統(tǒng)計(jì)方法選擇慎重，并盡力控制了其中已知的混雜因素，可作為1項(xiàng)安全性研究的線索和證據(jù)。本研究具有一定的局限性，僅納入了部分三甲醫(yī)院的數(shù)據(jù)，且數(shù)據(jù)在各家醫(yī)院的分布情況未知，有可能造成潛在的偏倚，無法預(yù)知潛在的混雜因素對結(jié)果的影響；未來需要納入更多的不同等級醫(yī)院的病歷數(shù)據(jù)，每家醫(yī)院納入的病例數(shù)應(yīng)保持一致，發(fā)掘和使用新型的工具和方法處理潛在的混雜因素，減少偏倚，以得到準(zhǔn)確度更高的結(jié)果。本研究僅作為線索或參考，應(yīng)進(jìn)一步開展前瞻性、設(shè)計(jì)科學(xué)、證據(jù)級別更高的臨床安全性研究對結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Cong W H, Xin Q Q, Gao Y Q. RE: Incidence and etiology of drug-induced liver injury in mainland China [J]., 2019, 157(5): 1438-1439.

[2] 蘇鳳云, 潘恩, 卓龍冉, 等. 山東省570家醫(yī)療機(jī)構(gòu)5066例藥物性肝損傷不良反應(yīng)報(bào)告分析 [J]. 中國藥物警戒, 2021, 18(8): 784-788.

[3] 李亞南, 劉小勇, 宋兆華. 脈絡(luò)舒通顆粒聯(lián)合西藥對血栓性淺靜脈炎患者的臨床療效 [J]. 中成藥, 2018, 40(6): 1266-1270.

[4] 莊嚴(yán), 謝邦鐵, 翁盛鑫, 等. 中藥上市后再評價(jià)HIS“真實(shí)世界”集成數(shù)據(jù)倉庫的構(gòu)建與實(shí)現(xiàn) [J]. 中國中藥雜志, 2011, 36(20): 2883-2887.

[5] 萬學(xué)紅, 盧雪峰. 診斷學(xué) [M]. 第9版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2018.

[6] 董景五. 疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類: ICD-10 (第2卷) [M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2011.

[7] 中國藥典 [S]. 四部. 2015.

[8] 隋忠國, 梅全喜. 國家醫(yī)保藥品手冊 (2017年版) [M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2018.

[9] 楊偉, 唐進(jìn)法, 易丹輝, 等. GBM傾向評分加權(quán)法用于因果推斷的研究 [J]. 世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2017, 19(9): 1462-1472.

[10] Rosenbaum P R, Rubin D B. The central role of the propensity score in observational studies for causal effects [J]., 1983, 70(1): 41-55.

[11] 吳美京, 吳騁, 王睿, 等. 傾向性評分法中評分值的估計(jì)方法及比較 [J]. 中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì), 2013, 30(3): 440-444.

[12] 樊建, 欒寧, 趙曙宇, 等. 基于國家專利的中藥復(fù)方治療化學(xué)性肝損傷用藥規(guī)律研究 [J]. 中國中醫(yī)藥信息雜志, 2020, 27(4): 92-97.

[13] 宋少剛, 田潔, 饒曉玲, 等. 黃芪總苷對四氯化碳所致大鼠肝纖維化的防治作用 [J]. 今日藥學(xué), 2015, 25(3): 176-178.

[14] 諶衛(wèi)龍, 李衛(wèi)明, 張守華, 等. 黃芪總黃酮通過抗炎抗氧化作用減輕大鼠肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 江西醫(yī)藥, 2020, 55(10): 1404-1407.

[15] 張國欣, 李能蓮, 舍雅莉, 等. 黃芪多糖對大鼠肝臟缺血再灌注損傷的影響 [J]. 中國中醫(yī)藥科技, 2020, 27(3): 376-379.

[16] 滕楊, 譚天, 羅時(shí)旋, 等. 金銀花醇提物的抗氧化及保肝作用 [J]. 食品研究與開發(fā), 2014, 35(24): 57-59.

[17] 馬官英, 張慶剛, 鐘瑞華, 等. 金銀花總黃酮對氧化應(yīng)激中肝星狀細(xì)胞的保護(hù)作用 [J]. 中國藥房, 2014, 25(31): 2895-2897.

[18] 梁華益, 農(nóng)生斌, 韋家河, 等. 黃柏提取液對D-氨基半乳糖致小鼠急性肝損傷的預(yù)防性保護(hù)作用 [J]. 廣西醫(yī)學(xué), 2018, 40(3): 303-305.

[19] 塔西斯, 張潔, 杭永付, 等. 北蒼術(shù)炮制前后水提液和多糖部位保肝作用比較研究 [J]. 現(xiàn)代中藥研究與實(shí)踐, 2011, 25(3): 45-47.

[20] 劉艷菊, 肖波, 季光瓊, 等. 蒼術(shù)炮制前后揮發(fā)油的急性毒性實(shí)驗(yàn) [J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2013, 33(20): 1670-1673.

[21] 劉冠璋, 董婉茹, 于卉, 等. 玄參水提物對CCL4所致大鼠急性肝損傷的保護(hù)作用研究 [J]. 吉林中醫(yī)藥, 2015, 35(5): 504-507.

[22] 鄭園園, 王健, 蔣劍平, 等. 玄參多糖對2型糖尿病大鼠糖脂代謝及肝胰島素信號通路的影響 [J]. 中草藥, 2020, 51(6): 1586-1592.

[23] 黃才國, 李醫(yī)明, 賀祥, 等. 玄參中苯丙素苷對大鼠肝損傷細(xì)胞凋亡的影響 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2004, 14(3): 160-161.

[24] 王華, 魏偉, 岳莉, 等. 白芍總苷對卡介苗加脂多糖引起的小鼠免疫性肝損傷的保護(hù)作用 [J]. 中國藥理學(xué)通報(bào), 2004, 20(8): 875-878.

[25] 黃自平, 梁擴(kuò)寰, 阮幼冰, 等. 當(dāng)歸對大鼠慢性CCl4肝損傷時(shí)肝臟超微結(jié)構(gòu)的影響 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 1996, 6(1): 16-17.

[26] 王磊, 許小敏, 盧志偉, 等. 當(dāng)歸多糖防護(hù)X線輻射對大鼠肝臟損傷的研究 [J]. 中草藥, 2017, 48(20): 4284-4288.

[27] 郎霞. 甘草降低梔子肝腎毒性的作用機(jī)制及物質(zhì)基礎(chǔ)初步研究 [D]. 太原: 山西中醫(yī)藥大學(xué), 2020.

[28] 齊雙巖, 金若敏, 梅彩霞, 等. 白芍對川楝子減毒作用研究 [J]. 中藥藥理與臨床, 2010, 26(5): 84-86.

[29] 劉樹民, 姚珠星, 張麗霞. 黃芪對蒼耳子肝毒性影響的實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 藥物不良反應(yīng)雜志, 2007, 9(1): 17-20.

Effect of Mailuo Shutong Pill on liver function index based on real world

CHENG Feng-jingming1, WANG Lian-xin1, XIE Yan-ming1, MIAO Yu2

1. Institute of Basic Research in Clinical Medicine, Chinese Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China 2. College of Statistics, Renmin University of China, Beijing 100872, China

To conduct a clinical study on the safety in real world of Mailuo Shutong Pill (脈絡(luò)舒通丸) on liver function indexes by using the electronic data of hospital information medical system.Based on the medical electronic database of 14 large grade AAA hospitals in China, the patients were treated with Mailuo Shutong Pill as Mailuo Shutong Pill group, the patient were not treated with Mailuo Shutong Pill as the control group. Under the matching conditions of the same sex and ±5 years old, there were 2387 cases in both groups according to the ratio of 1∶1. The liver function indexes of alkaline phosphatase (ALP), alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase (AST), gamma-glutamyl transferase (GGT) and total bilirubin (TBIL) were used as outcome evaluation indexes. The confounding factors in this study were controlled by propensity scoring method, and the safety was analyzed by three statistical methods.Twelve confounders with high influence were screened by the propensity scoring method, and all the confounders were weighted and balanced. The results obtained by three statistical methods were all> 0.05, which meant the difference between the two groups was not statistically significant.Mailuo Shutong Pill did not lead to abnormal changes of liver function index, but given the propensity score method can only control the known potential confounders, unable to realize unknown confounders, so unknown bias may exist. It needs to carry out related prospective active monitoring further evidence for its clinical safety, thereby guiding the safe, scientific and rational use of Mailuo Shutong Pill.

Mailuo Shutong Pill; electronic medical data; real world; liver function; propensity score

R285.64

A

0253 - 2670(2022)11 - 3432 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.11.020

2021-10-08

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目“十種中成藥大品種和經(jīng)典名方上市后治療重大疾病的循證評價(jià)及其效應(yīng)機(jī)制的示范研究”（2018YFC1707400）；國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目“區(qū)塊鏈融合深度學(xué)習(xí)的中藥上市后腎損傷預(yù)警模型研究”（81973982）；全國中醫(yī)藥創(chuàng)新骨干人才培養(yǎng)項(xiàng)目（Z0687）

成馮鏡茗（1996—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合臨床（中成藥上市后循證評價(jià)）。E-mail: cfjming@sina.com

王連心，女，研究員，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幩幬锞浼熬珳?zhǔn)機(jī)制研究。Tel: (010)64093140 E-mail: wlxing@126.com

謝雁鳴，女，首席研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)臨床評價(jià)。Tel: (010)64093302 E-mail: ktzu2018@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]