“腦心互損”過程炎癥介質與活血化瘀方作用機制研究進展

許靜 雷雨心 常夢麗 王歡歡 唐仕歡

摘要 腦病及心，心病及腦，腦心互損的病理機制成為當今研究的熱點之一。腦缺血發(fā)生后通過“下丘腦-垂體-腎上腺”軸、瀑布級聯(lián)反應以及交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的紊亂等影響心臟功能。心肌缺血后炎性細胞的浸潤、心室重構等加重全身性炎癥反應，造成星形膠質細胞、小膠質細胞的增生、炎癥介質的分泌引起腦損傷。隨著研究的不斷深入，炎癥反應被認為是腦與心損傷的重要環(huán)節(jié)之一。因此本文結合國內外相關文獻，從炎癥介質以及活血化瘀方作用機制進展進行總結，為中醫(yī)腦心相關理論研究及“腦心同治”科學內涵的揭示提供參考。

關鍵詞 腦心互損;活血化瘀方;炎癥介質;作用機制

Research Progress on Inflammatory Factors of Brain-Heart Damage and the Mechanism of Huoxue Huayu Prescription

XU Jing， LEI Yuxin， CHANG Mengli， WANG Huanhuan， TANG Shihuan

（Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）

Abstract The pathological mechanisms of encephalopathy involving heart， heart disease involving brain， and brain-heart damage have become the hotspots of current research. The occurrence of cerebral ischemia affects cardiac functions by the hypothalamic-pituitary-adrenal axis， cascade reaction， and disturbance of sympathetic and parasympathetic nerves. The infiltration of inflammatory cells and ventricular remodeling after myocardial ischemia aggravate the systemic inflammatory response， causing the proliferation of astrocytes and microglia and the secretion of inflammatory cytokines and thus resulting in brain damage. With the deepening of research， inflammatory response is considered to be an important link in brain and heart injury. Therefore， this paper summarized the research progress of inflammatory factors and the mechanism of Huoxue Huayu Prescription with reference to relevant literature in China and abroad， which provided reference for studying brain-heart theories and elucidating simultaneous treatment of brain and heart in traditional Chinese medicine.

Keywords Brain-heart damage; Huoxue Huayu Prescription; Inflammatory factors; Mechanisms

中圖分類號：R256.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.07.005

心腦血管疾病的死亡率位于我國人口死亡率的前3位，其中在心腦血管的各類疾病中，缺血性腦卒中與缺血性心臟病最為常見。在臨床研究中，腦卒中后死亡的第2個主要原因是心血管系統(tǒng)并發(fā)癥（例如心力衰竭、神經(jīng)源性心肌病等）造成的心功能紊亂，心血管并發(fā)癥的發(fā)生進一步加重了缺血性腦卒中的嚴重性以及神經(jīng)功能的缺陷[1]。中醫(yī)認為，“神明之體藏于腦，神明之用發(fā)于心”，元神在腦，識神在心，心腦息息相關。腦之神明傷，累及于心，心之神明傷，累及于腦[2]。因此，在治療上，中醫(yī)強調“腦心同治”。

炎癥和免疫反應在缺血后損傷的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著巨大的作用，而活血化瘀方如腦心通膠囊、丹紅注射液等方劑不僅能夠改善缺血后心肌或腦部損傷，還能夠干預腦或心缺血后炎癥介質表達。因此本文結合國內外相關文獻，從炎癥介質以及活血化瘀方作用機制研究進行總結，為中醫(yī)腦心相關理論研究及“腦心同治”科學內涵的揭示提供參考。

1 炎癥介質在缺血性心腦血管疾病中的研究

1.1 Toll樣受體 Toll樣受體（TLRs）作為模式識別受體的典型代表，可以識別微生物并對其作出反應，在免疫系統(tǒng)中起著重要作用。TLR2和TLR4是TLRs家族中的重要成員，與缺血后的心腦血管炎癥損傷方面密切相關。作為模式識別受體，TLR4是TLRs家族中唯一能夠同時與髓樣分化因子88與β干擾素TIR結構域銜接蛋白（TRIF）結合的受體蛋白[3]，TLR4既可通過Toll/ⅠL-1受體結構域（TIR）招募MyD88形成白細胞介素-1受體相關激酶（IRAK）復合物，進一步激活腫瘤壞死因子受體相關因子-6（TRAF6），TRAF6與E2泛素蛋白連接酶一起激活轉化生長因子B活化酶Ⅰ（TAK1）及其結合蛋白1、2的復合體，這個復合體激活絲裂原活化蛋白激酶與核因子κB（NF-κB）通路，啟動炎癥介質的轉錄。TLR4也可通過TRIF激活TANK結合激酶，TBK1刺激產生干擾素調節(jié)因子3（IRF3）以及干擾素[4-5]。已有文獻表明TLR4在缺血性腦卒中和心肌損傷引起的炎癥反應發(fā)揮著重要的作用。TLR4在心臟重塑小鼠的非缺血損傷部位以及擴張性心肌病患者的心臟組織中顯著升高[6]，并且能夠減小TLR4基因缺陷型小鼠的心臟梗死面積[7-9]，在冠脈結扎小鼠模型中，TLR4參與調節(jié)缺血損傷后的心室重塑[10]。除此之外，還發(fā)現(xiàn)TLR4能夠識別在心肌梗死時高表達的熱休克蛋白（Heat Shock Protein，HSP）-60和-70，進一步引起下游的NF-κB激活并啟動炎性因子的轉錄。TLR2主要表達于小膠質細胞、星形膠質細胞、神經(jīng)元以及內皮細胞中，越來越多的證據(jù)表明TLR2在缺血以及再灌注后表達上調進而加重腦損傷。在MCAO模型（Middle Cerebral Artery Occlusion）中，TLR2缺陷型小鼠的腦梗死面積要小于野生型小鼠，細胞的糖氧剝奪模型中抑制TLR2-IL-23-IL-17軸減緩了神經(jīng)元的凋亡[11]。TLR2缺陷型小鼠在第4周時左心室重構較少，在第1和第4周時左心室功能得到改善，并且在第4周時存活率顯著更高[12]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TLR2和TLR4通過與內源性配體結合，例如HSP、高遷移率蛋白在缺血性腦卒中以及缺血后再灌注引起的炎癥反應中發(fā)揮關鍵作用[13-15]。HSP60以及HSP70是TLR4和TLR2的重要內源性配體，在心肌缺血或腦缺血后其表達上調，并與TLR4和TLR2結合會激活MyD88-IRAK-NF-κB，啟動炎性因子的轉錄[16-17]。

1.2 白細胞介素-1β（IL-1β） 白細胞介素-1（IL-1）通過誘導內皮細胞和基質細胞表達黏附分子、趨化因子等細胞因子來促進炎癥部位炎癥細胞的募集。細胞因子刺激產生磷脂酶A2、環(huán)加氧酶2和誘導型一氧化氮合酶，導致炎癥介質前列腺素E2和NO（Nitric Oxide）的釋放促進局部和全身反應[18]。IL-1β通常以無活性的前體形式在胞質溶膠中轉錄和翻譯，當受到TLRs或其他細胞因子的刺激，其表達顯著升高[19]。已有文獻表明，IL-1β在急性心肌梗死亞急性期和慢性期誘導心肌細胞凋亡[20]，并且在動脈粥樣硬化發(fā)病中發(fā)揮關鍵作用[21]。心肌梗死發(fā)生后，IL-1β的釋放引起內皮細胞表面黏附分子的表達，所述黏附分子與募集的白細胞結合外滲到損傷區(qū)域[22]。IL-1β還能夠增加趨化因子的表達，如單核細胞趨化蛋白-1。IL-1β在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有重要功能，大腦中的許多細胞類型表達它們的同源受體，這些受體可能導致神經(jīng)元損傷和細胞死亡的炎癥級聯(lián)反應[23]。它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與認知、學習和記憶過程，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有重要功能[24]。已有研究表明IL-1β在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦損傷和神經(jīng)退行性疾病中表達水平升高[25-26]。神經(jīng)炎癥在中風中起著至關重要的病理作用，IL-1β已被確定為中風病理中的關鍵細胞因子。在MCAO模型中，IL-1β在大鼠和小鼠的腦組織中表達水平顯著增加[27-28]，在IL-1α和IL-1β缺陷型小鼠在短暫性MCAO模型中表現(xiàn)出顯著減少的缺血性梗死體積[29]。

1.3 腫瘤壞死因子-α（TNF-α） TNF-α是一種由巨噬細胞/單核細胞在炎癥期間產生的促炎細胞因子，在炎癥、細胞增殖、分化以及凋亡的過程中發(fā)揮作用[30]。心力衰竭、不穩(wěn)定性心絞痛、中風、腦損傷等疾病均會產生TNF-a[31]。TNF-α還可能通過影響脂質代謝、激活內皮細胞和誘導血管炎癥而參與動脈粥樣硬化的發(fā)病機制。心肌梗死后會釋放TNF-α并且可以促進炎性損傷，誘導梗死心肌中趨化因子和黏附分子的合成。作為一種高度多效性的介質，TNF-α也能保護心肌細胞免于凋亡。有研究表明TNF-α在左冠狀動脈結扎小鼠心臟中表達水平升高，TNF-α抑制劑干預后減少了小鼠炎癥細胞因子的水平和梗死區(qū)域內和周圍的炎癥細胞浸潤[32]，急性腦缺血后誘導的外周細胞因子釋放可能導致腦內皮滲漏，從而誘導神經(jīng)炎癥反應[33]。在MCAO模型中，腦組織中TNF-α的表達水平顯著升高[34]。

2 活血化瘀方對缺血性心腦血管疾病的干預作用

心、腦血管疾病雖然在臨床表現(xiàn)各不相同，但是氣虛血瘀證是缺血性腦卒中與冠心病的基本證候，活血化瘀為主要治法之一。中醫(yī)認為，心與腦生理病理密切相關，基于中醫(yī)整體觀念和辨證論治，在臨床上，強調“腦心同治”。臨床研究表明活血化瘀方的現(xiàn)代代表方劑如丹紅注射液和腦心通膠囊對于缺血性腦卒中、冠心病和急性冠脈綜合征患者療效顯著，還能夠降低炎癥介質如IL-1β、TNF-α等炎癥介質的表達。下面對活血化瘀方在心和腦缺血性疾病中的作用機制研究進展進行總結，為“腦心同治”科學內涵的揭示提供參考。

2.1 腦心通膠囊 腦心通膠囊源自經(jīng)典名方“補陽還五湯”，是益氣活血的代表性方劑。腦心通膠囊由黃芪、桃仁、紅花、乳香、丹參、地龍、全蝎等十六味中藥組成，具有益氣活血、化瘀通絡之效，在臨床上對于缺血性腦卒中和冠心病具有顯著療效[35]。Wang等[36]發(fā)現(xiàn)腦心通通過COX2-VEGF/NF-κB信號通路修復缺血損傷和抑制血栓形成，Wang等[37]發(fā)現(xiàn)腦心通膠囊能夠改善APP/PS1（Amyloid Precursor Protein，APP;Presenilin 1，PS1）小鼠空間記憶障礙和認知能力下降，并能夠降低IL-1β、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）以及TNF-α表達。Cheng等[38]發(fā)現(xiàn)腦心通膠囊通過雌激素受體激活Nrf2/HO-1信號通路抑制p38α信號通路改善絕經(jīng)后高血壓雌性小鼠心臟重構，并通過ERK5（Extracellular Signal-regulated Kinase 5）通路抑制血小板活化來限制心肌梗死擴大[39]。謝麗榮等[40]研究表明腦心通方對左冠狀動脈主干支結扎大鼠心臟和大腦皮質中的干擾素α（Interferon Alpha，IFN-α）、IRF3、TLR2、TLR7、TLR9和TNF-α的表達都有顯著的抑制作用。

2.2 丹紅注射液 丹紅注射液是由丹參與紅花配伍成的注射劑，具有活血化瘀功效，已有研究表明丹紅注射液具有減輕炎癥損傷的作用[41-42]，能夠降低脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）處理后小鼠血清中的20多種細胞因子的表達[43]。有研究通過對246例急性腦梗死患者進行觀察發(fā)現(xiàn)丹紅注射液能夠改善血流動力學指標如高剪切黏度、低剪切黏度、血漿黏度、紅細胞比容、血小板聚集率等，并降低患者外周血中炎癥介質IL-6、TNF-α、IL-1β的mRNA和蛋白表達水平[44]。Chen等[45]對丹紅注射液治療急性冠脈綜合征（Acute Coronary Syndromes，ACS）患者后血小板活化和炎癥介質的影響進行分析，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液可以抑制ACS患者PCI（Percutaneous Coronary Intervention）術后血小板活化和炎癥反應。Lyu Ming等[46]利用網(wǎng)絡藥理學揭示丹紅注射液在治療腦卒中及冠心病的潛在的共同機制為炎癥反應，并通過實驗驗證丹紅注射液對LPS、氧化低密度脂蛋白或膽固醇結晶誘導的NF-κB、c-Jun氨基端激酶和絲裂原活化蛋白激酶11活化，以及血管內皮細胞中IL-1β、TNF-α和IL-10分泌發(fā)揮了全面的抗炎作用。Orgah等[47]發(fā)現(xiàn)丹紅注射液通過β-腎上腺素能通路改善了由腦部缺血/再灌注引起的大鼠動脈血壓、心電圖和心率的顯著改變。因此，炎癥可能為丹紅注射液治療腦卒中及冠心病的潛在的共同機制，能夠降低急性腦梗死患者炎性因子表達水平，并通過β-腎上腺素能通路改善了由腦部缺血/再灌注引起的大鼠心臟異常。

3 小結

腦病及心，心病及腦，心、腦血管疾病雖然在臨床表現(xiàn)各不相同，但是隨著疾病發(fā)生發(fā)展，炎癥被認為是腦心互損的關鍵病理環(huán)節(jié)之一，其中炎癥介質如IL-1β、TNF-α等炎癥介質在其中扮演重要角色。TLR2/4屬于模式識別受體，它們不僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TLR2和TLR4通過與內源性配體結合在缺血性腦卒中以及缺血后再灌注引起的炎癥反應中發(fā)揮關鍵作用，TLR4在心肌缺血后進一步引起下游的NF-κB激活并啟動炎性因子的轉錄。TLRs受體進一步會刺激IL-1β表達。TNF-α作為一種多效炎癥介質，在MCAO以及急性冠脈結扎模型中顯著升高。但是目前對于炎癥反應的研究更多地關注于心肌缺血或者缺血性腦卒中這一單一疾病，對于炎癥介質以及炎癥反應在腦心互損過程中的分子機制仍值得廣大科研工作者進行研究。辨證論治是中醫(yī)診療的特色和精髓，異病同治是其重要內容。因此，“腦心同治”的治療理念源于中醫(yī)臨床實踐，是中醫(yī)異病同治的具體體現(xiàn)?；钛鲋兴幀F(xiàn)代代表性方劑如腦心通膠囊和丹紅注射液等能夠降低缺血后IL-1β、TNF-α等炎癥介質的表達水平，并減輕心或腦缺血后的損傷程度。目前已有研究報道丹紅注射液治療腦卒中及冠心病的潛在的共同機制為炎癥反應，腦心通方能夠降低心肌缺血后大鼠心臟和大腦皮質中的TLR2、TNF-α等的表達，但是對于其在干預腦心互損過程中炎癥反應的復雜作用機制、關鍵藥效物質仍有待研究。隨著“腦心互損”病理機制研究的不斷深入，相信可以從現(xiàn)代科學的角度揭示“腦心同治”科學內涵，指導臨床用藥。

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（2022-03-10收稿 本文編輯：王明）