非酒精性脂肪肝脂肪分數(shù)與門脈血流動力學(xué)的MRI研究

李 新 李 瀛 蔣春梅 汪亮輝 楊曉東 強金偉

近年來非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）發(fā)病率逐漸升高，17-46%的成年人受到其影響［1］。NAFLD 可能進展為肝纖維化、肝硬化和肝細胞肝癌［2］。隨著NAFLD 嚴重程度增加，門脈血流動力學(xué)發(fā)生改變，可能進展為臨床意義上的門脈高壓，最終導(dǎo)致靜脈曲張出血、腹水和肝性腦病等并發(fā)癥。肝纖維化、肝硬化引起的門脈血流動力學(xué)變化已得到很好地確定，但肝臟脂肪變性對門脈血流動力學(xué)及門脈壓力變化的影響還需要進一步研究。目前針對NAFLD 患者門脈血流動力學(xué)變化的臨床研究較少。作為無創(chuàng)的檢查技術(shù)，MRI 具有組織分辨率高、多序列掃描的特點，可對肝臟病變局部和整體進行綜合評估。MRI 脂肪定量技術(shù)（fat analysis &calculation technique，F(xiàn)ACT）可以無創(chuàng)定量檢測組織內(nèi)脂肪含量［3］。MRI 4D 血流測量（FLOW 4D）技術(shù)對流動敏感，在血管成像及血流速度測量具有獨特優(yōu)勢［4］。因此，本研究結(jié)合FACT 和FLOW 4D 技術(shù)，在評估NAFLD 嚴重程度的同時，定量評估NAFLD對門脈血流動力學(xué)變化的影響。

方 法

1. 一般資料

本研究經(jīng)本院倫理委員會審查通過，所有納入者均簽署知情同意書。前瞻性招募NAFLD 患者共30例。納入標準：①超聲診斷為脂肪肝或肝臟脂肪浸潤；②未進行過治療干預(yù)；③成年人，男女不限；④能夠完成MRI 掃描。排除標準：①存在酒精性脂肪肝可能（折合乙醇量≥40 g/d，n=2）；②合并慢性肝?。╪=1）；③無法完成MRI 掃描或圖像質(zhì)量無法完成數(shù)據(jù)后處理者（n=3）。另隨機選取30 名健康志愿者作為對照，年齡與NAFLD 組相匹配。最終25 例NAFLD患者及29名健康志愿者納入研究。

2. 臨床和實驗室資料

收集患者及對照組血壓、血糖、膽固醇、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽汁酸（TB）水平。記錄有無高血壓、糖尿病及高血脂病史，有其中一項或多項異常的研究對象診斷為存在代謝綜合征。

3. 掃描和測量方法

3.1 掃描方法

所有檢查者均空腹12 h 以上，隨后進行MRI 掃描。使用3.0 T 聯(lián)影MRI 系統(tǒng)（UHR780，上海，中國）對NAFLD 患者及對照組健康志愿者進行肝臟脂肪定量檢測。采用FACT 序列，仰臥位，足先進，采用體部相控陣線圈。掃描參數(shù)：TR=10.8 ms，TE1=1.72 ms，TE2=3.25 ms，TE3=4.78 ms，TE4=6.31 ms，TE5=7.84 ms，TE6=9.34 ms，層厚=6.0 mm，層數(shù)=24。使用3.0 T Siemens MRI 系統(tǒng)（Magnetom Verio，Siemens，Erlangen，Germany）對NAFLD 患者及對照組進行門脈血流動力學(xué)測量，采用FLOW 4D 序列，體位及線圈同上。掃描參數(shù)：①T1 VIBE 3D 增強屏氣序列，TR=3.41 ms，TE=1.33 ms，層厚=3.0 mm，層數(shù)=72；②4D FLOW-BH 序列：TR=44.16 ms，TE=3.25 ms，層厚=6 mm，層數(shù)=1，層面分別垂直于門脈、門脈左支及門脈右支，用于測量門脈血管流速。

3.2 測量方法

在肝臟脂肪分數(shù)圖上，手動在左葉及右葉分別隨機放置4處感興趣區(qū)，大小約0.3 cm2，取左葉和右葉的測量平均值作為左葉及右葉肝臟脂肪分數(shù)（fat fraction，F(xiàn)F），取左葉及右葉測量平均值作為全肝FF（圖1）。肝臟脂肪變性按照FF 值被分為0～3 級4 個亞組，其中0 級（S0，F(xiàn)F 值為0～5，無肝脂肪變性，脂肪在＜5%的肝細胞中積累），1 級（S1，F(xiàn)F 值為5～15，脂肪在5%～33%的肝細胞中積累），2 級（S2，F(xiàn)F 值為15～19，脂肪在34%～66%的肝細胞中積累），3 級（S3，F(xiàn)F 值＞19，脂肪積累≥肝細胞的67%），2級以上的肝臟脂肪變性認為存在有脂肪肝。首先重建橫斷位、冠狀位和矢狀位三個面用于門脈血管定位。在門脈血流動力學(xué)測量圖上，手動在門脈主干、門脈左支及門脈右支橫斷面（距門脈左右至分叉處約1 cm 處）放置感興趣區(qū)，感興趣區(qū)大小為血管管徑大小，分別測量峰值血流速度、平均血流速度、血流量及管徑大小，取2 次的測量平均值作為最終結(jié)果（圖2）。

4. 統(tǒng)計學(xué)分析

使 用 R 軟 件 （Version 4.0.2； http：//www.Rproject.org）進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量用數(shù)±標準差表示，組間比較采用Studentt檢驗，亞組間比較符合正態(tài)分布的采用單因素方差分析（ANOVA），不符合正態(tài)分布的使用Kruskal-Wallis 檢驗。分類變量用數(shù)字及其比例表示，組間及亞組間比較使用Pearson卡方檢驗或Fisher 精確檢驗。使用Pearson 相關(guān)系數(shù)或Spearman 的秩相關(guān)系數(shù)評估肝臟脂肪分數(shù)與門脈血液動力學(xué)之間的潛在相關(guān)性。P≤0.05認為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

結(jié) 果

所納入的研究對象年齡26～87 歲，平均54 歲。NAFLD 組男性19 例（76.0%），平均年齡（56±17.8）歲；女性6 例（24.0%），平均年齡（56±17.3）歲。對照組男性16 例（55.2%），平均年齡（56±13.5）歲；女性13例（44.8%），平均年齡（60.5±13.1）歲。肝臟脂肪變性分級分布：S0 級15 例（27.7%），S1 級14 例（25.9%），S2 級19 例（35.1%），S3 級6 例（11.1%）。受試者相關(guān)資料詳見表1。

表1 受試者臨床檢查、實驗室檢查、脂肪分數(shù)和門脈血流特征

正常組相比NAFLD 患者T1WI 呈稍高信號，且高于同層面脾臟信號（圖1）。與正常組相比，NAFLD 組全肝臟平均FF、肝左葉平均FF 及肝右葉平均FF（均P＜0.001）均明顯升高。與正常組相比，NAFLD 組門脈主干峰值血流速度（P=0.028）及平均血流速度明顯減低（P=0.001），門脈主干平均血流量明顯升高（P=0.042），門脈主干管徑明顯增寬（P=0.047）。與正常組相比，NAFLD 組門脈分支峰值血流速度（左支：P=0.839；右支：P=0.920），平均血流速度（左支：P=0.690；右支：P=0.314），平均血流量（左支：P=0.959；右支：P=0.524），管徑大?。ㄗ笾В篜=0.916；右支：P=0.862）均未見差異。

根據(jù)FF分級的4個亞組間，經(jīng)ANOVA檢驗有差異的特征指標有代謝綜合征、收縮壓、膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肝左葉FF、肝右葉FF、平均肝FF 和門脈平均血流速度（表2）。

表2 根據(jù)脂肪分數(shù)（FF）分級的4個亞組間有差異的特征指標

相關(guān)性矩陣顯示：膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與肝臟平均FF有顯著相關(guān)性（均P＜0.05）。門脈平均血流速度與肝臟平均FF負相關(guān)，平均血流量與肝臟平均FF正相關(guān)。NAFLD患者門脈血流速度減低，平均血流量升高。

討 論

本研究顯示，通過MRI-FACT技術(shù)測定肝臟脂肪中質(zhì)子與水的比例獲取FF，可無創(chuàng)性對NAFLD 肝臟脂肪變性的進行定量分析。

肝纖維化是公認的門脈高壓產(chǎn)生的主要原因，因為纖維化使肝內(nèi)阻力的結(jié)構(gòu)成分發(fā)生變化。近期有研究報道肝臟脂肪變性對門脈高壓的發(fā)生發(fā)展也產(chǎn)生影響。臨床上主要以HVPG，即門脈楔壓與門脈自由壓的差值來衡量門脈高壓的嚴重程度。在大多數(shù)肝硬化患者中，肝靜脈楔壓與門脈壓力兩者間相關(guān)系數(shù)可達到0.87［5］。但有研究表明，對于如NAFLD 等竇前性門脈高壓患者，HVPG 低估了實際的門脈壓力［6］。而MRI FLOW 4D 技術(shù)通過利用液體流動質(zhì)子產(chǎn)生的相位變化，測量液體流動速度，該技術(shù)除可顯示血管的解剖結(jié)構(gòu)外，還能提供血流的流動方向、流速及流量等液體流動力學(xué)信息［7］。本研究結(jié)果提示，NAFLD患者門脈峰值血流速度及平均血流速度減低，門脈管徑明顯增寬。該結(jié)果提示NAFLD 影響患者門脈血流動力學(xué)變化，可能導(dǎo)致門脈高壓的產(chǎn)生［8］。結(jié)果同時顯示，NAFLD 患者雖然門脈平均血流速度減低，但門脈血流量卻明顯升高，推測NAFLD 患者在門脈壓力升高和門脈管徑增寬的共同作用下所導(dǎo)致，本研究納入患者大多為肝臟脂肪分數(shù)分級0～2級，該部分早期NAFLD 患者主要以門脈管徑增粗為主要改變，門脈管徑增粗可導(dǎo)致門脈血流速度減低以及平均血流量輕度升高。由于肝臟的血液循環(huán)具有肝動脈及門脈雙重血供特點，且門脈所占供血量可達總體供血量的4/5 左右，門脈血流動力學(xué)改變與肝臟脂肪變性及纖維化有著密切關(guān)聯(lián)。肝細胞脂肪變性造成細胞變性、腫脹，造成門脈血流阻力升高，導(dǎo)致門脈壓力升高，門脈壓力升高而可能會進一步加重肝臟脂肪變性及纖維化程度。而肝纖維化及肝硬化患者主要以門脈高壓改變?yōu)橹?，?dǎo)致門脈血流速度、平均血流量減低。

本研究有局限之處：①FF3 級NAFLD 患者較少，僅有6 例，可能對結(jié)果引起偏移；②FACT 技術(shù)和FLOW 4D 雖然為無創(chuàng)檢查，但仍需手動測量，在臨床日常應(yīng)用中可能受到一定的限制；③本研究雖為前瞻性研究，但總體樣本量少，未設(shè)置驗證數(shù)據(jù)集，仍需大樣本多中心研究進行進一步驗證。綜上所述，MRI FLOW 4D 技術(shù)可無創(chuàng)性評估NAFLD 患者門脈血流動力學(xué)信息，對NAFLD 的診斷、隨訪及判斷預(yù)后有一定的臨床價值。NAFLD 患者門脈血流速度減低，平均血流量升高。