復(fù)方紫草油治療慢性剝脫性唇炎的臨床療效及安全性

任雪雯 李元文 馮蕙裳 蔡玲玲 李緯 鄧宇童 肖飛

摘要 目的：探究復(fù)方紫草油外治慢性剝脫性唇炎客觀皮損癥狀及自覺疼痛/瘙癢癥狀程度的治療療效及安全性。方法：選取2019年2月至2020年12月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院皮膚科門診收治的慢性剝脫性唇炎患者128例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將受試者按照2∶2∶1的比例分組，經(jīng)病例脫落后，最終納入觀察組（n=52）、對(duì)照組（n=48）和安慰劑組（n=24），共計(jì)124例。觀察組給予外涂復(fù)方紫草油，對(duì)照組給予外涂康復(fù)新液，安慰劑組給予外涂普通麻油，觀察受試者的客觀皮損癥狀（面積、灼熱、糜爛、鱗屑、結(jié)痂、皸裂）和主觀疼痛/瘙癢癥狀視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分，記錄受試者的不良反應(yīng)。結(jié)果：對(duì)于客觀皮損癥狀，觀察組總有效率為94.20%，高于對(duì)照組的58.40%和安慰劑組的37.50%（P<0.05）。對(duì)于主觀疼痛/瘙癢癥狀，觀察組有效率為80.80%，高于對(duì)照組的60.40%和安慰劑組的66.6%（P>0.05）。結(jié)論：復(fù)方紫草油可以有效改善慢性剝脫性唇炎患者的客觀皮損癥狀和主觀疼痛/瘙癢癥狀，且不良反應(yīng)率低。

關(guān)鍵詞 復(fù)方紫草油;慢性剝脫性唇炎;康復(fù)新液;麻油

Clinical Efficacy and Safety of Compound Oleum Lithospermi in the Treatment of Chronic Cheilitis Exfoliativa

REN Xuewen1，LI Yuanwen1，F(xiàn)ENG Huishang2，CAI Lingling1，LI Wei1，DENG Yutong1，XIAO Fei3

（1 Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China; 3 Jianmin Group Children′s Drug Research Institute，Wuhan 430052，China）

Abstract Objective：This study aims to explore the clinical efficacy and safety of Compound Oleum Lithospermi in alleviating objective skin symptoms and subjective tingling/itching of chronic cheilitis exfoliativa.Methods：A total of 124 patients with chronic cheilitis exfoliativa who were treated in the Outpatient of Dermatology Department，Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine from February 2019 to December 2020 were randomized into experimental group（52 cases），control group（48 cases），and placebo group（24 cases） with the random number table method.The experimental group was coated with Compound Oleum Lithospermi，the control group with Kangfuxin solution，and the placebo group with ordinary sesame oil.The objective skin symptoms（area，burning sensation，erosion，scaling，crusting，fissuring） were observed and Visual Analog Scale（VAS） score of subjective tingling/itching was calculated.Adverse reactions were recorded.Results：The total effective rate for the objective skin symptoms was 94.20% in the experimental group，as compared with the 58.40% in the control group and 37.50% in the placebo group（P<0.05）.As for self-perceived symptoms，the effective rate in the experimental group was 80.80%，higher than the 60.40% in the control group and 66.6% in the placebo group（P=0.078>0.05）.Conclusion：Compound Oleum Lithospermi can effectively improve the objective skin symptoms and subjective tingling/itching of patients with chronic cheilitis exfoliativa，with low occurrence of adverse reactions.

Keywords Compound Oleum Lithospermi; Chronic cheilitis exfoliativa; Kangfuxin solution; Sesame oilC2D5BA86-65F2-4874-9215-7F046271D7EC

中圖分類號(hào)：R275文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.08.017

慢性剝脫性唇炎是慢性唇炎中最常見的一種，以唇部皮膚黏膜脫屑、干燥、疼痛、瘙癢或灼熱、腫脹，可伴有滲出、結(jié)痂為主要表現(xiàn)[1]，初期多見于下唇紅腫。病因尚不完全明確，可能與季節(jié)、干燥、煙酒刺激及不自覺的不良習(xí)慣，如舔唇、咬唇或撕破嘴唇皮膚等有關(guān)，外傷、感染亦是本病誘發(fā)因素[2]。唇部長期暴露在外，病變對(duì)顏面美觀影響較為明顯，同時(shí)可能伴有情緒的改變[3]，嚴(yán)重影響了患者的正常進(jìn)食和社交生活，已成為皮膚科的慢性難治病[4]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多數(shù)認(rèn)為剝脫性唇炎是由于理化因素長期局部刺激，導(dǎo)致血流不暢或供血不足，從而引發(fā)組織細(xì)胞代謝功能障礙，組織結(jié)構(gòu)改變異常，甚至變性[4]。發(fā)病后，唇黏膜上皮角化不全，上皮層發(fā)生水腫變性，固有層和黏膜下層血管擴(kuò)張充血等炎癥反應(yīng)均可出現(xiàn)[5]。西醫(yī)臨床目前還是以口服米諾環(huán)素聯(lián)合羅紅霉素[6]，或外用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑為主[7-11]，部分聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子激光或氦氖激光具有一定療效[12-15]。在實(shí)際臨床治療中，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑短期療效雖好，但長期維持困難，并且費(fèi)用高讓受眾群體縮小，停藥易復(fù)發(fā)，藥物依從性差?，F(xiàn)臨床常以中成藥康復(fù)新液治療慢性唇炎，且療效較好，臨床致敏率較低，可口服，接受度較高[16-19]，但以糜爛性唇炎療效最為顯著，且操作濕敷煩瑣、時(shí)間長，患者居家難以嚴(yán)格按照臨床使用說明操作，推廣仍有一定程度的限制。

復(fù)方紫草油是根據(jù)明代著名的兒科專著《幼科金針》（秦景明撰）的紫草潤肌膏化裁而來，具有清熱、涼血、祛濕、解毒、生肌、止痛的功效，和剝脫性唇炎的主要癥狀脫屑、灼熱、疼痛、腫脹等相契合，且在臨床廣泛應(yīng)用于治療帶狀皰疹、肛周濕疹、特應(yīng)性皮炎等皮膚病[20-24]。本研究通過客觀皮損、主觀自覺疼痛/瘙癢癥狀2方面，將復(fù)方紫草油、康復(fù)新液和麻油治療慢性剝脫性唇炎進(jìn)行療效對(duì)比探究，期望通過該研究為更加客觀地評(píng)價(jià)復(fù)方紫草油外用治療慢性剝脫性唇炎的療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月至2020年12月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院皮膚科門診收治的慢性剝脫性唇炎初診患者128例作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將受試者按照2∶2∶1的比例隨機(jī)分組，經(jīng)病例脫落后，最終納入觀察組（n=52）、對(duì)照組（n=48）和安慰劑組（n=24），共計(jì)124例。觀察組中男14例，女38例，年齡18～60歲，平均年齡（29.33±10.107）歲，病程15 d至11年，平均病程（3.40±3.19）年。對(duì)照組組中男11例，女37例，年齡19～64歲，平均年齡（30.33±10.149）歲，病程15 d至10年，平均病程（2.51±2.97）年。安慰劑組中男6例，女18例，年齡19～61歲，平均年齡（29.25±10.406）歲，病程15 d～11年，平均病程（2.55±2.97）年。3組受試者的性別、年齡、婚姻狀況、體質(zhì)量指數(shù)、病程、過敏史組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。3組患者一般資料及治療前療效評(píng)價(jià)指標(biāo)（面積、灼熱、糜爛、鱗屑、結(jié)痂、皸裂、客觀癥狀總評(píng)分及主觀疼痛/瘙癢癥狀評(píng)分）經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表2。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《皮膚病性病診療指南》第3版[1]、《中國臨床皮膚病學(xué)》第2版[3]綜合擬定。1）男女老幼皆可發(fā)病，但女性更為多見;3）皮損多見于下唇中部，后逐漸擴(kuò)展到整個(gè)下唇或上下唇;4）上下唇干燥、結(jié)痂、邊緣腫脹、反復(fù)皸裂、脫屑，易出血;局部有燒灼感、瘙癢、刺痛或觸痛;5）經(jīng)久不愈，可持續(xù)數(shù)年或更久。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）患者年齡在18～65歲，性別不限，病程≥15 d;2）符合西醫(yī)慢性剝脫性唇炎診斷標(biāo)準(zhǔn);3）中醫(yī)辨證為“脾胃濕熱證”;4）對(duì)復(fù)方紫草油、康復(fù)新液、麻油內(nèi)成分無過敏者;5）自愿加入并配合治療，簽署了知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）近2周內(nèi)用過其他任何外用藥物，1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用抗生素、3個(gè)月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥及其他免疫調(diào)節(jié)劑等;2）接觸性唇炎、腺性唇炎、扁平苔蘚、光化性唇炎、盤狀紅斑狼瘡、干燥綜合征所致的唇部損害以及過敏性患者;3）合并有心腦血管、胃腸道、肝、腎、內(nèi)分泌、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重內(nèi)科疾病及精神病、吸毒史患者;4）妊娠或哺乳期婦女，3個(gè)月內(nèi)有生育計(jì)劃者;5）正在參加其他臨床試驗(yàn)的患者及不能保證按時(shí)治療按時(shí)隨診者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）入組后未按照試驗(yàn)方案進(jìn)行規(guī)范化用藥;2）研究周期內(nèi)使用了影響觀察研究及治療效果的藥物;3）治療周期內(nèi)出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重的不良反應(yīng);4）受試者中途退出或病例脫落。凡符合上述中任意一項(xiàng)者給予剔除。

1.6 治療方法 所有患者均被悉心地指導(dǎo)如何用藥：痂皮較厚的患者先用生理鹽水浸濕無菌紗布并濕敷唇部患處，15～20 min/次，待痂皮軟化后輕輕揭去，避免強(qiáng)行撕剝損傷新生黏膜上皮。設(shè)定藥物浸透棉簽為1單位用量，每1 cm2皮損用藥1單位，將其涂在口唇部所有病損上，以覆蓋皮損不黏膩為度。用藥后0.5 h內(nèi)不喝水、不進(jìn)食、不說話。觀察組給予復(fù)方紫草油（健民藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20044385）;對(duì)照組給予康復(fù)新液（四川好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字Z51021834）;安慰劑組給予普通麻油（六必居芝麻油，商品編號(hào)：36053522173）。2次/d，早晚各1次，2周1個(gè)療程，共4周。

1.7 觀察指標(biāo) 在治療前、治療2周和治療4周時(shí)進(jìn)行客觀皮損癥狀評(píng)分及主觀疼痛/瘙癢癥狀視覺模擬評(píng)分法（Visual Analogue Scale，VAS）評(píng)分。每次訪視時(shí)采用自擬慢性剝脫性唇炎皮損客觀癥狀評(píng)分表，以0～3四度法對(duì)皮損面積（S）、灼熱（H）、糜爛（E）、鱗屑（SC）、結(jié)痂（ES）及皸裂（F）進(jìn)行癥狀分級(jí)評(píng)分。采用VAS向患者提供線性視覺模擬標(biāo)尺，以受試者主觀感受為主，對(duì)受試者皮膚疼痛、瘙癢程度進(jìn)行評(píng)估，0～10癥狀逐漸遞增并分級(jí)，0～3分為輕度，4～6級(jí)為中度，7～10為重度，其中0分表示無瘙癢疼痛，10分代表難以忍受的最劇烈的瘙癢疼痛[25]。C2D5BA86-65F2-4874-9215-7F046271D7EC

1.8 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 將每位受試者客觀皮損癥狀及主觀疼痛/瘙癢癥狀VAS評(píng)分2項(xiàng)數(shù)據(jù)，分別采用尼莫地平法進(jìn)行療效評(píng)判，療效指數(shù)（%）=治療前評(píng)分-治療后評(píng)分/治療前評(píng)分×100%。療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)——中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[25]。痊愈：皮損及癥狀全部消退，瘙癢完全消失，療效指數(shù)≥95%。顯效：皮損及癥狀大部分消退，瘙癢明顯減輕，70%≤療效指數(shù)<95%。好轉(zhuǎn)：皮損及癥狀部分消退，瘙癢有所改善，30%≤療效指數(shù)<70%。無效：皮損及癥狀未減輕或加重，瘙癢未改善或加重，療效指數(shù)<30%?？傆行剩?）=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。患者用藥周期內(nèi)，研究者詢問并記錄患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及程度，程度分為4級(jí)，詳細(xì)記錄所出現(xiàn)的不良反應(yīng)的具體表現(xiàn)癥狀、發(fā)生的時(shí)間、結(jié)束的時(shí)間、藥物相關(guān)性（無關(guān)、可能無關(guān)、可能相關(guān)、相關(guān)）、是否終止研究、采取的措施及轉(zhuǎn)歸等。1級(jí)：安全，無任何不良反應(yīng);2級(jí)：比較安全，如有不良反應(yīng)，不需作任何處理，可繼續(xù)用藥;3級(jí)：有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，做處理后可繼續(xù)用藥;4級(jí)：因嚴(yán)重不良反應(yīng)終止試驗(yàn)。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)資料均用Excel進(jìn)行收錄整理，再采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有計(jì)數(shù)資料用頻率或百分比/率表示，所有計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。采用單因素方差分析、χ2檢驗(yàn)、配對(duì)樣本t檢驗(yàn)、Kruskal Wallis檢驗(yàn)等分析方法進(jìn)行分析研究。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)a=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 客觀皮損癥狀比較

2.1.1 客觀皮損癥狀評(píng)分比較 組內(nèi)比較，在治療14 d、治療28 d后，評(píng)分逐漸減低，且各組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。組間比較，在治療前，觀察組評(píng)分均高于對(duì)照組和安慰劑組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.237，P>0.05），具有可比性。治療后14 d及治療后28 d，3組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=15.967，P<0.001;F=53.367，P<0.001），進(jìn)行兩兩比較，觀察組分別與對(duì)照組和安慰劑組比較評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。3種藥物對(duì)于改善客觀皮損癥狀方面均具有療效，其治療作用在28 d內(nèi)呈持續(xù)遞增的效果;在治療14 d和28 d時(shí)，復(fù)方紫草油在改善客觀皮損癥狀評(píng)分方面優(yōu)于康復(fù)新液和麻油。見表3、圖1。

2.1.2 客觀皮損癥狀療效比較 觀察組有效率為94.20%，對(duì)照組有效率為58.40%，安慰劑組有效率為37.50%。比較不同組別的當(dāng)前療效，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），即治療28 d后，觀察組的客觀癥狀療效顯著高于對(duì)照組和安慰劑組，即觀察組的治療方法與其余2組的治療方法比較，可以更有效改善慢性剝脫性唇炎的客觀癥狀。見表4、圖2。

2.2 主觀疼痛/瘙癢癥狀比較

2.2.1 3組VAS評(píng)分 3組組內(nèi)比較，在治療14 d、治療28 d后，評(píng)分逐漸減低，觀察組和安慰劑組內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），對(duì)照組治療前與治療后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），但在治療14 d和28 d時(shí)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。3組組間比較，在治療前3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.088，P>0.05），具有可比性。治療后14 d，觀察組僅與對(duì)照組有差異，治療后28 d，觀察組分別與2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），但對(duì)照組和安慰劑組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。3種藥物對(duì)于緩解受試者主觀疼痛/瘙癢癥狀方面均具有療效，且3種藥物的治療作用在28 d內(nèi)呈持續(xù)遞增的效果;復(fù)方紫草油在改善疼痛/瘙癢癥狀方面優(yōu)于康復(fù)新液和麻油，但康復(fù)新液和麻油的效果相當(dāng)。見表5、圖3。

2.2.2 主觀疼痛/瘙癢癥狀療效比較 觀察組有效率為80.80%，陽性對(duì)照組有效率為60.40%，安慰劑組有效率為66.6%。不同組別治療28 d后主觀疼痛/瘙癢癥狀，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.078>0.05），即不同組別，其治療28 d后主觀疼痛/瘙癢癥狀療效無明顯差別。見表6、圖4。

2.3 不良反應(yīng)分析 觀察組及對(duì)照組在用藥不足1周時(shí)各有1例受試者訴唇部用藥后自覺癥狀加重，瘙癢、腫脹，停藥后癥狀消失，停止對(duì)其觀察與治療。復(fù)方紫草油、康復(fù)新液及普通麻油均未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為本病在歸于“唇風(fēng)”“緊唇”“驢嘴風(fēng)”和“魚口風(fēng)”等范疇[26]。唇炎的中醫(yī)病名甚至可以追溯到《靈樞·脈經(jīng)》中曰“足陽明所生病者，口唇胗[27]?！倍鄶?shù)醫(yī)家認(rèn)為，本病多由過食肥甘厚味及辛辣酒酪引起，脾胃濕熱是導(dǎo)致慢性口唇炎的重要病機(jī)。飲食不調(diào)，膏粱厚味，釀成濕熱，易內(nèi)蘊(yùn)脾胃;而脾開竅于口，足陽明胃經(jīng)所行之路，挾口兩旁，環(huán)繞嘴唇，故濕熱蘊(yùn)阻于脾胃之證，極易發(fā)于口唇，則干燥脫皮[28]。

復(fù)方紫草油在治療慢性剝脫性唇炎方面有明顯療效，尤其是在改善皮損癥狀作用突出。紫草為君藥，性寒入肝經(jīng)血分，可以涼血活血、解毒透疹;忍冬藤、白芷為臣，疏風(fēng)通絡(luò)、消腫止痛;佐以麻油涼血潤燥、拔毒生肌;以味辛、苦，性微寒之冰片為使藥清熱解毒止痛。在外用治療慢性剝脫性唇炎患者時(shí)，紫草可以將內(nèi)在毒邪宣透發(fā)表，促進(jìn)恢復(fù)，忍冬藤在清熱的基礎(chǔ)上疏風(fēng)以勝濕，冰片、白芷可針對(duì)皮損癥狀止癢、止痛，佐以麻油生肌，諸藥合之，共奏清熱涼血、祛濕止痛之功效。研究表明，紫草素具有明確的抗炎、雙向調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖等作用，抑制瘢痕[29]，且可以抑制表皮增生[30]。忍冬藤含有的馬錢苷具有明顯的抗炎作用[31]。白芷中的總香豆素可以抗菌、解熱、鎮(zhèn)痛[32]，加速傷口愈合[24]等;還可以降低酪氨酸酶活性，抑制黑色素生成[22]。麻油富含人體必須脂肪酸以及微量元素，局部應(yīng)用有利于促進(jìn)創(chuàng)面組織的生長和愈合[33]。冰片還可以提高其他藥物的血藥濃度和生物利用度并促進(jìn)不溶性藥物透皮吸收等[34-36]。另有研究表明，冰片和油酸均可以促進(jìn)白芷香豆素類在有效部位滲透[37]，可見復(fù)方紫草油不僅可加強(qiáng)外用藥物的透皮效應(yīng)，還可避免色素沉著[38]。C2D5BA86-65F2-4874-9215-7F046271D7EC

本研究通過外用復(fù)方紫草油、康復(fù)新液和麻油治療慢性剝脫性唇炎，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)3種藥物對(duì)該病均具有一定療效，且治療效果在28 d內(nèi)持續(xù)遞增。對(duì)于客觀皮損癥狀的緩解，復(fù)方紫草油的療效優(yōu)于康復(fù)新液和麻油。對(duì)于主觀疼痛/瘙癢癥狀的緩解，在28 d時(shí)復(fù)方紫草油對(duì)比康復(fù)新液和麻油療效相當(dāng)。試驗(yàn)過程中3者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，藥物安全穩(wěn)定。因此證明復(fù)方紫草油治療慢性剝脫性唇炎療效確切，安全穩(wěn)定，適用于臨床的治療應(yīng)用。

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（2021-11-22收稿 本文編輯：吳珊）

基金項(xiàng)目：北京市自然基金面上項(xiàng)目（7192116）——基于miR-145/Sema3A通路探究青石止癢軟膏軟膏對(duì)炎癥性皮膚病的止癢機(jī)制;北京市中醫(yī)管理局課題——中醫(yī)藥繼續(xù)教育導(dǎo)航工程-繼教專委會(huì)建設(shè)及精品課程制作;北京中醫(yī)藥大學(xué)橫向科研項(xiàng)目（HX201706）——復(fù)方紫草油治療慢性濕疹（血虛風(fēng)燥證）的臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究作者簡介：任雪雯（1994.12—），女，博士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)皮膚性病學(xué)，E-mail：460214456@qq.com

通信作者：肖飛（1977.11—），男，碩士，高級(jí)工程師，研究方向：新藥臨床研究和產(chǎn)品二次開發(fā)研究，E-mail：xfsrxbyws@163.comC2D5BA86-65F2-4874-9215-7F046271D7EC