GV-971中止國(guó)際試驗(yàn)背后

周尋

記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)……阿爾茨海默病（下稱AD）作為一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，俗稱“老年癡呆”癥，又被比喻成“腦海中的橡皮擦”，會(huì)逐漸抹去病人關(guān)于家人、朋友和過(guò)往的回憶，病因至今不明。

目前，我國(guó)約有1000萬(wàn)AD患者，數(shù)量居全球之首。龐大的AD患者背后，治療手段和藥品卻寥寥無(wú)幾。

自2003年起，海外沒(méi)有任何AD新藥獲得批準(zhǔn)，直到2021年6月7日，生物制藥公司渤?。˙iogen）開(kāi)發(fā)的一款新單抗藥物aducanumab被寄予治療AD的厚望，F(xiàn)DA對(duì)其加速審批。但上市后，因 aducanumab臨床數(shù)據(jù)備受爭(zhēng)議，渤健決定暫時(shí)退出市場(chǎng)。

在國(guó)內(nèi)，引發(fā)關(guān)注的AD藥物GV-971（甘露特鈉）于2019年11月在我國(guó)有條件獲批上市，用于輕度至中度AD，是我國(guó)第一款針對(duì)AD的原創(chuàng)新藥。

2021年12月，該藥被納入醫(yī)保。截至目前，該藥已在國(guó)內(nèi)銷售2年之久。

但在光環(huán)背后，對(duì)971的爭(zhēng)議并未間斷。

2019年起，首都醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)饒毅便開(kāi)始質(zhì)疑971的效用及其背后團(tuán)隊(duì)和公司，此后更是直接稱其為“假藥”。

近期，GV-971宣布停止國(guó)際三期臨床試驗(yàn)。

此后在5月中旬，饒毅再次在個(gè)人公眾號(hào)“饒議科學(xué)”上連續(xù)發(fā)文，質(zhì)疑971背后的研發(fā)原理、數(shù)據(jù)真實(shí)性和試驗(yàn)方案等。

該藥的研發(fā)方之一的綠谷制藥相關(guān)人士回應(yīng)南風(fēng)窗稱，饒毅的前述質(zhì)疑在上市之前就已經(jīng)回應(yīng)過(guò)。而國(guó)際三期試驗(yàn)終止的原因在5月13日已公開(kāi)在官方網(wǎng)站。

不過(guò)，對(duì)饒毅等人質(zhì)疑的實(shí)驗(yàn)操作問(wèn)題，綠谷方面并無(wú)公開(kāi)回應(yīng)。

多位AD領(lǐng)域的研究者對(duì)南風(fēng)窗表示，AD藥物目前還是基于假說(shuō)的研究，難度較大。有專家認(rèn)為，對(duì)于GV-971研發(fā)原理，仍有爭(zhēng)議，現(xiàn)階段需要呈現(xiàn)更多數(shù)據(jù)。簡(jiǎn)言之，這款藥物仍然需要“自我澄清”。

“100多年來(lái)，AD臨床可用的藥物非常少，而隨著人口老齡化，對(duì)應(yīng)的群體卻在不斷擴(kuò)張?！痹谙愀鄞髮W(xué)從事AD研究的孫中輕對(duì)南風(fēng)窗說(shuō)，一旦超過(guò)65歲，發(fā)生AD的可能性將成倍增加。

他介紹，患上AD的病人時(shí)常會(huì)陷入非常絕望的狀態(tài)，而現(xiàn)有藥物只能緩解癥狀，無(wú)法逆轉(zhuǎn)病程。

這個(gè)過(guò)程中，控制得好，病人可以活十幾年，但控制不好，病程很快，慢慢會(huì)感覺(jué)自己記不住東西、失去語(yǔ)言能力、生活不能自理，甚至在這種狀態(tài)中死去。

“我們希望能改變一點(diǎn)點(diǎn)現(xiàn)狀。”這也是孫中輕從事AD研究的初衷。

“對(duì)于AD的發(fā)病機(jī)制，大家處于一種說(shuō)不懂吧、又懂一點(diǎn)，但又不是非常清楚的階段。”孫中輕說(shuō)，這也是為什么AD研究中，發(fā)現(xiàn)了那么多靶點(diǎn)，存在那么多假說(shuō)，但是真正能夠成藥的，少之又少。

孫中輕口中的“靶點(diǎn)”， 就是指藥物進(jìn)入人體后結(jié)合的地方，通俗地說(shuō)，只有結(jié)合到靶點(diǎn)，藥物才能發(fā)揮作用。目前，開(kāi)發(fā)較多的靶點(diǎn)有乙酰膽堿酯酶、β淀粉樣蛋白、Tau蛋白等。

AD最早由德國(guó)精神學(xué)家與病理學(xué)家愛(ài)羅斯·阿爾茨海默于1906年提出。

在尸檢過(guò)程中，阿爾茨海默注意到病人奧古斯特的腦體積縮小、重量減輕，腦溝加深、變寬，腦皮質(zhì)萎縮，顳葉特別是海馬區(qū)萎縮。

他觀察到，病人幾乎整個(gè)大腦皮質(zhì)的神經(jīng)細(xì)胞都含有一些細(xì)小的粟粒狀顆粒，里面有著特殊物質(zhì)沉積，后來(lái)被稱為β淀粉樣蛋白。隨后，學(xué)界在β淀粉樣蛋白和AD之間建立了聯(lián)系，但直到今天，人們?nèi)晕磁澹鞘裁磳?dǎo)致了AD。

致病機(jī)制不明，讓藥物的研發(fā)困難重重，但龐大的市場(chǎng)仍在刺激著藥企巨頭們?cè)义X。輝瑞、羅氏、禮來(lái)、強(qiáng)生等藥企巨頭均投入資金進(jìn)行研究，卻紛紛折戟。

《科學(xué)美國(guó)人》曾刊文稱，AD新藥研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%。進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，已有超過(guò)320項(xiàng)臨床試驗(yàn)宣告失敗。

另有研究表明，在過(guò)去幾十年中，超過(guò)50個(gè)候選藥物順利通過(guò)二期臨床試驗(yàn)，但均在三期試驗(yàn)中失敗。

根據(jù)美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)發(fā)布的報(bào)告，目前僅有6種AD藥物被FDA批準(zhǔn)上市，所有這些藥物都只是對(duì)癥治療，沒(méi)有一種能夠阻止或者延緩AD病情的進(jìn)展。

自2003年來(lái)，國(guó)外一直未有AD藥物上市，直到渤健開(kāi)發(fā)的單抗藥物aducanumab，被FDA加速審批，但該藥數(shù)據(jù)同樣受到質(zhì)疑，近期的表現(xiàn)不容樂(lè)觀。

在國(guó)內(nèi)，該領(lǐng)域藥物一直空白，直到GV-971的出現(xiàn)。

“很多人不理解，九期一作為糖藥物靶向腸道菌群為什么有這么好的效果。”971的研究者之一耿美玉教授說(shuō)，事實(shí)上，現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)，糖類分子直接影響腸道菌群，對(duì)腸道的黏膜層和局部免疫反應(yīng)有很重要的影響，進(jìn)而影響整體機(jī)體免疫。

她同時(shí)認(rèn)為，很多重要因素參與了老年癡呆的發(fā)生發(fā)展，很難用一個(gè)基因、一個(gè)靶點(diǎn)的藥來(lái)進(jìn)行老年癡呆疾病的干預(yù)和治療。

國(guó)內(nèi)另一位研究AD的專家趙林告訴南風(fēng)窗，目前，關(guān)于AD的致病機(jī)制的主流假說(shuō)是Tau蛋白的異常磷酸化和Aβ-淀粉樣蛋白沉積，這兩者會(huì)形成“纏繞”。至于什么原因?qū)е逻@種纏繞，炎癥是一個(gè)比較重要的假說(shuō)。

對(duì)于是什么導(dǎo)致了炎癥的發(fā)生，其中一種說(shuō)法是腸道菌群紊亂，也就是前述耿美玉闡述的GV-971“腦腸軸”理論。

趙林提到，他的研究思路和971可能不一樣。

“971如果有作用的話，還是作用于非常早期的階段，是在菌群引起炎癥變化時(shí)期，我主要是研究炎癥已經(jīng)導(dǎo)致了β-淀粉樣蛋白沉積后的階段。”他說(shuō)。

和渤健研發(fā)的單抗藥物類似，趙林的研究是基于β-淀粉樣蛋白的假說(shuō)，用單抗來(lái)抗β-淀粉樣蛋白，并在這個(gè)基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)細(xì)胞進(jìn)行免疫治療。

而971的“腦腸軸”理論則是基于腸道菌群改善，進(jìn)而影響整體免疫。趙林認(rèn)為，體內(nèi)導(dǎo)致炎癥的細(xì)菌增加了，抑制炎癥的細(xì)菌減少了，炎癥物質(zhì)通過(guò)腸道屏障進(jìn)入到身體當(dāng)中，導(dǎo)致全身性的炎癥的激活。

趙林說(shuō)，關(guān)于971腸道菌群改善有一些相關(guān)實(shí)驗(yàn)，最多的是用益生元、益生菌或者正常菌群的移植，但這些方法在AD治療中，目前還沒(méi)有取得特別確定的治療結(jié)果。

提到971的成分，他說(shuō)：“甘露特鈉說(shuō)白了就是類似于瓊脂糖的東西，是海藻的一種提取物，也是很普通的東西，從這個(gè)普通的東西發(fā)現(xiàn)了這些堪稱神奇的作用?！?/p>

據(jù)《新民周刊》2019年11月6日?qǐng)?bào)道，971從其發(fā)現(xiàn)到臨床三期試驗(yàn)完成至今，歷時(shí)22年。

“那是一條路，崎嶇的路上，真的蠻孤獨(dú)的?！惫⒚烙窠淌谠诿鎸?duì)媒體鏡頭時(shí)眼含熱淚。

1997年，耿美玉從東京大學(xué)留學(xué)回國(guó)，在位于青島的中國(guó)海洋大學(xué)工作，并建立了獨(dú)立的課題組，開(kāi)始AD藥物研究，并從海洋褐藻里發(fā)現(xiàn)了有效物質(zhì)。GV-971是課題組當(dāng)年獲得的第一個(gè)抗阿爾茨海默癥的活性分子，因此得名。

前述《新民周刊》報(bào)道提到，雖然971在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)良好，但耿美玉始終不能解釋藥物的作用機(jī)制。為了解釋藥物為什么有效，“之后的20多年里，耿美玉不知疲倦地不斷推翻自己、推翻權(quán)威，上報(bào)到國(guó)家藥監(jiān)局的研究資料一共179箱，53萬(wàn)頁(yè)”。

此后，耿美玉團(tuán)隊(duì)將目光轉(zhuǎn)向了當(dāng)時(shí)熱門的“腦腸軸”理論，試圖用該理論解釋971的效果，并開(kāi)展相關(guān)試驗(yàn)。

2019年9月，耿美玉團(tuán)隊(duì)一篇決定性的文章發(fā)表于《細(xì)胞研究》雜志，總結(jié)了三期實(shí)驗(yàn)的成果，稱已證明971是可持續(xù)、穩(wěn)健改善患者認(rèn)知功能的藥物，可抑制腸道菌群失調(diào)和相關(guān)的苯丙氨酸/異亮氨酸積聚，控制神經(jīng)炎癥并改善認(rèn)知障礙。

文章指出，他們研究發(fā)現(xiàn)，在AD的發(fā)展過(guò)程中，腸道菌群失衡，導(dǎo)致外周血中的“苯丙氨酸”和“異亮氨酸”的兩種代謝物質(zhì)異常積累，它會(huì)誘導(dǎo)外周促炎性細(xì)胞（Th1）的分化和增殖，并促進(jìn)它們浸潤(rùn)入腦。而一旦這種細(xì)胞浸潤(rùn)入腦，就會(huì)和腦內(nèi)原有的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞共同活化，從而導(dǎo)致與AD相關(guān)的神經(jīng)炎癥發(fā)生。

同年年末，網(wǎng)上忽傳首都醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)饒毅教授向國(guó)家自然科學(xué)基金委實(shí)名舉報(bào)三位同行論文造假。據(jù)《中國(guó)新聞周刊》消息，饒毅回應(yīng)，這是一份尚未發(fā)出的草稿。

舉報(bào)信中提到，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員作為通訊作者，發(fā)表的宣稱可治療小鼠AD的論文，存在造假情況。

饒毅提到，國(guó)家藥監(jiān)局審批971的過(guò)程中，指出其分子太大，過(guò)不了血腦屏障（BBB）。耿美玉此前發(fā)的所有論文，都說(shuō)971作用于神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部（神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞）；被指出分子太大而且進(jìn)不去腦后，才有了2019年耿美玉和綠谷的文章。

2020年7月，饒毅在《細(xì)胞研究》撰文稱，耿美玉團(tuán)隊(duì)撰寫的該論文既未支持也未批判其十年間的科研成果，未曾引用此前其發(fā)表過(guò)的任何論文，不符合常理。

“我從來(lái)沒(méi)有遇到過(guò)，一種藥物有這么多的靶點(diǎn)可以治療或緩解同一種疾病?！彼€稱，耿美玉此前論文都指出GV-971有助于緩解阿爾茨海默氏病，但具體的作用和靶標(biāo)不同。

隨后，耿美玉團(tuán)隊(duì)又在《細(xì)胞研究》發(fā)表簡(jiǎn)訊回應(yīng)稱，在過(guò)去數(shù)十年中，科學(xué)家對(duì)AD的認(rèn)識(shí)已有飛速進(jìn)展，其文章的研究主要著眼于腸道菌群和相關(guān)神經(jīng)性炎癥，是一種GV-971治療AD的全新機(jī)制，此前的12篇文章與涉案論文的相關(guān)性實(shí)在很小，都不足以被引用。此外，一種藥物有多個(gè)靶點(diǎn)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)治療效果十分常見(jiàn)，比如二甲雙胍。

對(duì)此，饒毅再次回應(yīng)稱，絕大多數(shù)藥物，治療作用都是通過(guò)一個(gè)或少量靶標(biāo)，一般來(lái)說(shuō)，靶標(biāo)多了會(huì)導(dǎo)致副作用增加?！巴艘蝗f(wàn)步說(shuō)，就是有少數(shù)藥物多靶點(diǎn)，且都是治療性靶點(diǎn)，不表明GV-971就是?！?/p>

除了學(xué)術(shù)期刊上來(lái)回博弈，饒毅、耿美玉還曾對(duì)峙公堂。

2019年11月，饒毅在有30名成員的微信群“腦計(jì)劃專家組”及492名成員的微信群“神經(jīng)科學(xué)嚴(yán)肅討論偶爾八卦群”中均發(fā)文稱：“今年中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所的耿美玉研究員作為通訊作者的文章，號(hào)稱其發(fā)明的藥物GV-971能夠通過(guò)從腸道菌群治療小鼠的AD。這篇文章，不造假是不可能的?！?/p>

耿美玉認(rèn)為，饒毅借舉報(bào)論文造假為名，行詆毀原告名譽(yù)之實(shí)，將其起訴至法院。

2021年1月，科技部就此事發(fā)布調(diào)查結(jié)論，稱耿美玉的5篇論文“未發(fā)現(xiàn)有造假，存在少量圖片誤用”。

同年12月，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所學(xué)術(shù)所長(zhǎng)耿美玉訴首都醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)饒毅名譽(yù)權(quán)糾紛一案一審宣判。上海市浦東新區(qū)法院認(rèn)為，饒毅和耿美玉的觀點(diǎn)交鋒應(yīng)屬于學(xué)術(shù)討論范疇，饒毅沒(méi)有對(duì)耿美玉的名譽(yù)造成損害，未造成侵權(quán)后果。

法院認(rèn)為，從醫(yī)學(xué)發(fā)展的角度應(yīng)當(dāng)允許正當(dāng)?shù)膶W(xué)術(shù)爭(zhēng)議和批評(píng)，法律不應(yīng)當(dāng)加以限制和干涉?！肮膭?lì)真理越辯越明。”

官司判了，但爭(zhēng)議未了。

在耿美玉團(tuán)隊(duì)2019年發(fā)表相關(guān)論文后，世界知名AD專家、美國(guó)神經(jīng)學(xué)協(xié)會(huì)主席、華盛頓大學(xué)教授David M. Holtzman等學(xué)者在Cell Research同期發(fā)表亮點(diǎn)評(píng)述。

Holtzman等人表示：毫無(wú)疑問(wèn)，這項(xiàng)研究的證據(jù)進(jìn)一步支持了一種新的觀點(diǎn)，即應(yīng)進(jìn)一步探索通過(guò)GV-971或其他策略調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)延緩AD進(jìn)展。

但目前，不少業(yè)內(nèi)人士仍對(duì)“腦腸軸”理論持保留態(tài)度。

有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，基于此的GV-971是一個(gè)多靶點(diǎn)藥物，讓不少人覺(jué)得有歧義，覺(jué)得“多靶點(diǎn)”藥物也可能是“沒(méi)有靶點(diǎn)”的藥物，所以對(duì)此藥物持保留意見(jiàn)。

趙林說(shuō)，971的“腦腸軸”假說(shuō)只是多個(gè)假說(shuō)中的一種。“我們自己（的研究）也用一些藥物來(lái)改變菌群，影響AD?！壁w林說(shuō)，但用“腦腸軸”理論完全來(lái)解釋一個(gè)藥物的作用機(jī)制，可能有其局限性。

他解釋，每個(gè)人腸道的菌群不一樣，即使是健康的個(gè)體，也沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的腸道菌群。換句話說(shuō)，一個(gè)AD的標(biāo)準(zhǔn)菌群是什么樣的？大家可能都拿不出來(lái)這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，只能說(shuō)哪個(gè)（菌群）相對(duì)多一點(diǎn)，哪個(gè)相對(duì)少一點(diǎn)。

另一方面，GV-971使用了較長(zhǎng)時(shí)間，但暫未公布使用人群的腸道菌群是什么樣的，從這些方面來(lái)說(shuō)，腦腸軸理論只能作為參考。

“GV-971在新藥研發(fā)、上市的流程中，算是比較快的?！壁w林說(shuō)。

一種新藥，如何歷經(jīng)重重關(guān)卡，成為一個(gè)產(chǎn)品？

孫中輕介紹，這個(gè)過(guò)程是漫長(zhǎng)而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹Ｑ芯空咝枰l(fā)現(xiàn)現(xiàn)象、找到靶點(diǎn)、模擬與靶點(diǎn)結(jié)合的目標(biāo)化合物等，再歷經(jīng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)等“重重關(guān)卡”。

“以治療AD的藥物膽堿酯酶抑制劑為例，研究者發(fā)現(xiàn)AD病人的膽堿能神經(jīng)元嚴(yán)重丟失，認(rèn)識(shí)到這個(gè)現(xiàn)象后，他們?cè)偃パ芯磕憠A酯酶是如何代謝。”孫中輕說(shuō)，當(dāng)時(shí)的研究者考慮，如果能將該酶抑制，或許就能讓乙酰膽堿（神經(jīng)遞質(zhì)）不被分解掉，對(duì)神經(jīng)元起到保護(hù)作用，進(jìn)而構(gòu)想開(kāi)發(fā)膽堿致敏制劑的這個(gè)藥物。

找到靶點(diǎn)后，藥物的開(kāi)發(fā)也并非一帆風(fēng)順。

研究者需要從天然產(chǎn)物，或以計(jì)算機(jī)模擬設(shè)計(jì)、合成的過(guò)程中找到一些小分子化合物，模擬可以與膽堿酯酶結(jié)合的一些抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)性與這個(gè)位點(diǎn)結(jié)合，直到找到理想的化合物，這個(gè)流程需要很長(zhǎng)時(shí)間；而在確定化合物結(jié)構(gòu)后，研究者也需要根據(jù)化合物的穩(wěn)定性、結(jié)構(gòu)，以及毒性設(shè)計(jì)相關(guān)的多種化合物，從中挑選活性最好的分子，進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，比如細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。

如果細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果較好，研究者需要對(duì)該化學(xué)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以期達(dá)到更好的活性化合物，然后再進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。首先要對(duì)化合物進(jìn)行毒理研究，保證這個(gè)化合物沒(méi)有毒性?！八幮г俸茫绻拘院艽?，那也是不能用的。”

孫中輕說(shuō)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中，研究者需要觀察動(dòng)物體內(nèi)藥物代謝的情況，最重要的是通過(guò)行為學(xué)、觀察組織切片等方式看藥物是否對(duì)AD癥狀有效?！皩?shí)驗(yàn)的動(dòng)物有小鼠，可能也會(huì)用到大鼠，甚至用到猴子，動(dòng)物的屬性越來(lái)越接近于人?！?/p>

如果所有步驟都順利，結(jié)果也非常漂亮，接下來(lái)便是新藥的臨床實(shí)驗(yàn)。

他介紹，實(shí)驗(yàn)需要通過(guò)倫理學(xué)等方面的審核，并向藥物監(jiān)督所申請(qǐng)，找醫(yī)院或者研究中心申請(qǐng)備案，由此進(jìn)入臨床一期，目的仍是測(cè)試藥物是否有毒性，病例相對(duì)較少；進(jìn)入二期之后，需要的病例更多，會(huì)進(jìn)行對(duì)照隨機(jī)雙盲的實(shí)驗(yàn)，即給病例分組后，一組給AD藥物，一組給安慰劑，對(duì)照觀察。

“AD的藥物很多都能越過(guò)這一步，但最艱難的是第三步，也就是臨床三期?！睂O中輕說(shuō)，三期往往是多中心的研究，需要幾個(gè)醫(yī)院同時(shí)做藥物的實(shí)驗(yàn)。如果能通過(guò)這一關(guān)，藥物基本就能順利上市。

GV-971在前述流程中表現(xiàn)如何？

據(jù)該藥物在官網(wǎng)的頁(yè)面，2006年，該藥物獲得中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)批件，2008年完成臨床一期試驗(yàn)，2013年完成二期試驗(yàn)，并于2018年完成三期試驗(yàn)揭盲。

但有業(yè)內(nèi)人士提出，GV-971在三期實(shí)驗(yàn)中“曲線突變?cè)幃悺薄?/p>

據(jù)中國(guó)科學(xué)報(bào)2020年1月報(bào)道，“九期一”在獲批上市時(shí)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，藥物在治療第4周即出現(xiàn)顯著療效，且持續(xù)穩(wěn)定地改善患者的認(rèn)知功能障礙，在最關(guān)鍵的24周到36周，沒(méi)有接受“GV-971”治療的安慰劑組，情況突然出現(xiàn)了惡化。

“ADAS-Cog是一個(gè)被廣泛使用的認(rèn)知能力測(cè)試指標(biāo)，一般不會(huì)在輕度阿爾茨海默病患者中出現(xiàn)快速變化?！薄叭绻俣嘁环N認(rèn)知量表驗(yàn)證，可能更加合理?！痹摌I(yè)內(nèi)人士稱。

對(duì)此，“九期一”三期臨床主要牽頭研究者、北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科專家張振馨表示，如果單看輕度、中度、中度偏重患者的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，藥物效果的改善和安慰劑效果的惡化之間，差異出現(xiàn)的時(shí)間并不相同。只不過(guò)，此前公布的數(shù)據(jù)是根據(jù)三種患者的平均值統(tǒng)計(jì)的，而輕度患者在臨床試驗(yàn)中的比例占到了50%以上，所以影響了最終的數(shù)據(jù)結(jié)果。

此外，GV-971的“有條件上市”也引發(fā)關(guān)注。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局曾于2019年12月批準(zhǔn)GV-971有條件上市。

何為“有條件上市”？國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)2017年的一條答復(fù)提到，對(duì)于治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段疾病的藥品醫(yī)療器械，以及其他對(duì)解決臨床需求具有重大意義的藥品醫(yī)療器械，臨床試驗(yàn)早期、中期指標(biāo)顯示療效并可預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值的，可有條件批準(zhǔn)上市。

在上市后，藥監(jiān)局要求（該藥）申請(qǐng)人繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時(shí)提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

孫中輕提到，有一些臨床三期的藥物結(jié)果不是太好，也會(huì)存在附條件上市情況，并開(kāi)啟臨床四期，觀察藥物對(duì)于大范圍人群應(yīng)用以后，需要對(duì)其療效和不良反應(yīng)，做進(jìn)一步的監(jiān)測(cè)。比如藥物配伍使用的研究、藥物使用禁忌等。

孫中輕解釋，在人口老齡化趨勢(shì)下，國(guó)內(nèi)外之所以大幅度投入金錢、人力，也是希望能在這個(gè)疾病上有一點(diǎn)點(diǎn)突破。

他舉例，美國(guó)渤健開(kāi)發(fā)的藥物AD藥物aducanumab在臨床三期的研究中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果一個(gè)成功，一個(gè)失敗。雖然存在著對(duì)該藥物相關(guān)的爭(zhēng)議，但是最終FDA“有條件批準(zhǔn)”，需要在上市后繼續(xù)跟蹤臨床四期的研究。

因?yàn)槭袌?chǎng)急需這樣的藥物，哪怕它的藥效還不是非常明確，也愿意在四期臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。“在國(guó)內(nèi)，我們也是有將近1000萬(wàn)的AD病人，對(duì)于相關(guān)藥物的研究也是非常重視，也是期望可以獲得具有治療效果的藥物。

2020年4月，GV-971國(guó)際多中心三期臨床研究申請(qǐng)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)包含為期52周雙盲+26周開(kāi)放共18個(gè)月的療效和安全性觀察。一般認(rèn)為，這一方法使研究觀察者和病人雙方都不知道誰(shuí)是用藥組，誰(shuí)是安慰劑對(duì)照組，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的判斷更加客觀和可靠。

“對(duì)于AD的研究來(lái)說(shuō)，如果有好的藥物，當(dāng)然希望能在全球內(nèi)流通，這也是為什么他們堅(jiān)持做國(guó)際性的臨床國(guó)際的多中心的臨床實(shí)驗(yàn)。當(dāng)然，如果國(guó)內(nèi)臨床的結(jié)果非常好的話，那在國(guó)內(nèi)上市流通也是沒(méi)有問(wèn)題的?！睂O中輕說(shuō)。

2021年12月，GV-971被納入醫(yī)保。2022年1月1日起，GV-971正式執(zhí)行醫(yī)保價(jià)格，每月醫(yī)療費(fèi)用從3580元降至1184元。

趙林也提到，國(guó)內(nèi)沒(méi)有AD藥物是971上市進(jìn)醫(yī)保的一個(gè)理由，研發(fā)單位對(duì)政策摸得很透，“我們非常需要這個(gè)藥”。

他說(shuō)，上海藥物所是國(guó)內(nèi)最權(quán)威的藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)，研究方也是國(guó)內(nèi)頂級(jí)專家，程序上應(yīng)該是沒(méi)問(wèn)題的，但數(shù)據(jù)上是不是可靠，很難判斷，爭(zhēng)議很多。對(duì)這樣的強(qiáng)勢(shì)機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)，“有條件上市”的意義也比較有限。

5月13日，還沒(méi)等到揭盲，GV-971國(guó)際三期臨床試驗(yàn)終止。

“缺錢”是原因之一。綠谷公告顯示，綠谷作為申辦方克服疫情對(duì)企業(yè)經(jīng)營(yíng)帶來(lái)的不利影響，為GV-971國(guó)際三期臨床研究提供持續(xù)資金保障，并啟動(dòng)了資本市場(chǎng)融資計(jì)劃。遺憾的是，已啟動(dòng)的融資受2022年初國(guó)際局勢(shì)及醫(yī)藥資本市場(chǎng)寒冬影響未能即刻到位。

該公告稱，根據(jù)國(guó)際三期研究方案設(shè)定入組達(dá)10%里程碑時(shí)由第三方獨(dú)立數(shù)據(jù)和安全性監(jiān)測(cè)委員會(huì)（DSMB）對(duì)項(xiàng)目安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，評(píng)估結(jié)論為“不存在影響繼續(xù)進(jìn)行藥物臨床研究的相關(guān)安全性風(fēng)險(xiǎn)”。

僅三天后，首都醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)饒毅在自己的個(gè)人公眾號(hào)“饒議科學(xué)”上連續(xù)四天發(fā)文，再次對(duì)971背后的研發(fā)機(jī)制、數(shù)據(jù)真實(shí)性、試驗(yàn)方案等多個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)疑，特別指出971國(guó)外臨床實(shí)驗(yàn)停止了，國(guó)內(nèi)的臨床實(shí)驗(yàn)雖仍在進(jìn)行，但沒(méi)有安慰劑對(duì)照組。

饒毅還在文章中寫道：一些假藥做假動(dòng)作，“典型的做法就是去國(guó)際上做臨床，但永遠(yuǎn)不揭盲，不公布結(jié)果”。

對(duì)此，綠谷制藥相關(guān)人士對(duì)南風(fēng)窗表示，國(guó)際三期臨床試驗(yàn)終止的原因于5月13日已經(jīng)公告，國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)仍在正常進(jìn)行。饒毅文章中提到的多個(gè)問(wèn)題，此前藥品上市時(shí)已經(jīng)有過(guò)回應(yīng)。而關(guān)于國(guó)內(nèi)臨床實(shí)驗(yàn)沒(méi)有對(duì)照組的問(wèn)題，目前綠谷方面尚未有公開(kāi)回應(yīng)。

這意味著，國(guó)內(nèi)的971銷售不會(huì)受到國(guó)際三期實(shí)驗(yàn)中止的影響。

“藥已經(jīng)賣了這么久了，相關(guān)部門還未要求971提供需要的數(shù)據(jù)和上市后的臨床研究報(bào)告?！壁w林說(shuō)，當(dāng)下，醫(yī)保部門或應(yīng)統(tǒng)計(jì)下，病人用了971之后，醫(yī)保負(fù)擔(dān)是增加還是降低的，這些人的壽命是不是延長(zhǎng)了，質(zhì)量是不是改善了。

“如果只讓企業(yè)提供這個(gè)數(shù)據(jù)也不太公平，因?yàn)樗鼈冃枰ㄟ@個(gè)錢，提供的數(shù)據(jù)別人也不一定相信?！彼f(shuō)。

971自發(fā)現(xiàn)以來(lái)，雖飽受爭(zhēng)議，但也擁有足夠多的關(guān)注度，而更多AD背后的研究還沒(méi)能被搬上“臺(tái)前”。

孫中輕提到，提高公眾對(duì)AD的普遍認(rèn)知十分重要?！氨热缰坝袀€(gè)直面AD群體的新綜藝叫《忘不了餐廳》，里面呈現(xiàn)了一些AD病人的真實(shí)狀態(tài)——你今天和他聊的，他明天就忘了，他們的臉上很容易浮現(xiàn)茫然的神情，給你一個(gè)很陌生的反應(yīng)?！?/p>

他說(shuō)，他也看過(guò)幾期，覺(jué)得這種形式挺好的，至少能讓這個(gè)群體走到臺(tái)前，讓更多人了解AD。

2013年起，孫中輕開(kāi)始跟隨導(dǎo)師從事AD方面的研究，碩士畢業(yè)后工作兩三年后又到港大接著做AD研究，攻讀博士學(xué)位?！安徽劯星?，至少是希望更多人了解這個(gè)疾病、能有一點(diǎn)點(diǎn)幫助?！蹦壳?，他的研究領(lǐng)域包括AD的早期診斷和干預(yù)，最近幾年開(kāi)始關(guān)注神經(jīng)免疫領(lǐng)域，工作重點(diǎn)是在調(diào)節(jié)Aβ沉積處周圍處于活躍狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞。

小膠質(zhì)細(xì)胞如同硬幣的正反面。孫中輕說(shuō)，在進(jìn)一步的研究中，他們發(fā)現(xiàn)激活小膠質(zhì)細(xì)胞一方面會(huì)釋放有害炎癥因子，加速神經(jīng)元凋亡，另一方面，在Aβ沉積還不是很嚴(yán)重的時(shí)候，它又能把“老年斑”吞噬掉，起到清道夫的作用，同時(shí)還可以分泌一些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，從而保護(hù)神經(jīng)元。

“所以，我們主要研究如何將這個(gè)小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)到一種平衡的狀態(tài)?！彼f(shuō)，讓它既能吞噬分解腦子內(nèi)的Aβ，又能分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，抑制炎癥因子的釋放，起到一種監(jiān)控、穩(wěn)定作用。

孫中輕說(shuō)，除了研究治療手段，AD前期的診斷也很關(guān)鍵。當(dāng)前很多診斷都是通過(guò)血液、PET等手段，他設(shè)想，未來(lái)是否能將初步的AD判斷下沉至社區(qū)，像測(cè)血壓、血糖一樣常態(tài)化，通過(guò)一些簡(jiǎn)單的認(rèn)知測(cè)試、量表分析，判斷對(duì)方是否患上老年癡呆。

“想法是很美好的，不過(guò)實(shí)際操作中需要多部門合力推進(jìn)，是一項(xiàng)漫長(zhǎng)的系統(tǒng)工程?！彼f(shuō)。

（文中趙林為化名）