微管蛋白在心臟疾病中的作用及機制的研究進展

韋曉嫻

【摘要】心血管疾病仍然是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因。微管在心臟病發(fā)病機制中的作用越來越明確，但目前針對微管的認識仍相對缺乏。我們綜述了微管、微管相關(guān)蛋白和翻譯后修飾的結(jié)構(gòu)和動力學(xué)，以及在心臟疾病中的病理生理作用。

【關(guān)鍵詞】微管蛋白;心臟疾病;機制;研究進展

微管是涉及廣泛細胞過程的細胞骨架，能夠調(diào)控多種生物學(xué)功能。微管蛋白不僅在維持細胞形態(tài)上，還在癌癥，神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

1.微管蛋白的結(jié)構(gòu)

在哺乳動物細胞中，微管蛋白由α-tubulin和β-tubulin異質(zhì)二聚體組成。它們是外徑約為25納米的空心圓柱體。多個tubulin二聚體形成原絲（PFs）。典型的微管蛋白有13個PFs。哺乳動物細胞和組織中，一些微管蛋白可由15或16個PFs組成，PF的數(shù)量與細胞內(nèi)運輸和微管排列。微管具有正極和負極兩個結(jié)構(gòu)極性。負極通常位于微管組織中心（MTOCs），而正極更為活躍，為微管蛋白的組裝和解聚提供了位點。隨著細胞內(nèi)和細胞外環(huán)境的變化，微管結(jié)構(gòu)是高度動態(tài)的，微管的組裝和解聚迅速交替。新微管的形成是一個高度協(xié)調(diào)的生理過程，通常由幾個部分完成。在特殊類型的細胞中，由于沒有中心體和類似物，微管中心依賴于部分質(zhì)膜，因此被稱為非中心體 MTOC（ncMTOC）。γ-微管蛋白環(huán)復(fù)合物（γ-TuRC），由γ-微管蛋白、γ-微管蛋白環(huán)復(fù)合蛋白（GCP家族）、MOZART1和MOZART2組成，呈環(huán)狀結(jié)構(gòu)出現(xiàn)在微管的負端，穩(wěn)定負端的微管蛋白二聚體結(jié)尾。

2.微管蛋白的作用

與其他骨架蛋白一樣，微管有維持細胞形狀、細胞分裂和細胞器運輸?shù)墓δ?。在多種細胞中，微管的間期陣列與 MTOC有關(guān)。如成纖維細胞中，MTOC 位于細胞核周圍，位于細胞中間，則微管呈放射狀排列。神經(jīng)元作為一種極其特殊的細胞，具有兩種截然不同的微管組織。在軸突中，微管正端向外延伸，與許多細胞一致，而在樹突中，微管正端和負端以縱橫交錯的方式排列。微管的力學(xué)主要來自兩個層面。其中之一是被動過程。心臟微管沿著肌絲行走并與肌絲、線粒體、中間絲耦合。當(dāng)肌絲收縮時，微管被壓縮成正弦狀。微管上的壓力是心肌細胞在收縮過程中的阻力。事實上，心肌微管會增加病理條件下的舒張僵硬度。微管馬達通過有針對性的方式運輸細胞器、囊泡、mRNA 和蛋白質(zhì)。MAPs 和 PTMs 也是調(diào)節(jié)微管運輸?shù)闹匾绞健?/p>

3.微管蛋白在心臟疾病中的研究進展

在心肌細胞受到機械壓力的刺激后，微管的密度隨著心室壁厚度的增加而平行增加。據(jù)報道，促進微管解聚的微管靶向劑可緩解心臟肥大。與心臟肥大程度同步的微管密度相比，微管 PTM 的變化早于微管密度。心肌細胞中蛋白質(zhì)合成增加也是心臟肥大的特征之一。隨后的研究發(fā)現(xiàn)秋水仙堿將翻譯活動限制在細胞核周圍。去酪氨酸化微管更容易與中間細絲結(jié)合。心肌細胞中的微管排列混亂，去酪氨酸化的微管不會增加心肌細胞收縮功能障礙。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，許多化療藥物與心臟不良事件有關(guān)。尤其是微管抑制劑。盡管使用微管抑制劑會出現(xiàn)心律失常、心肌缺血等副作用，但它們的相關(guān)性仍不清楚。在基礎(chǔ)科學(xué)研究中，微管參與心房組織中的KV1.5通道。KV1.5 是調(diào)節(jié)心房顫動的關(guān)鍵鉀通道。除離子通道外，微管還調(diào)節(jié)間隙連接通道。一些研究也關(guān)注微管在心肌缺血/再灌注損傷中的作用。

4.結(jié)語

微管蛋白作為細胞支架蛋白，不僅在維持細胞形態(tài)上發(fā)揮重要功能，還能夠調(diào)節(jié)多種生物分子，在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。臨床上針對微管蛋白的藥物如秋水仙堿，紫杉醇等藥物能夠調(diào)節(jié)微管動態(tài)變化，將來可為治療心血管疾病提供一種思路和方法。

參考文獻

1. Ti SC， Alushin GM and Kapoor TM. Human β-Tubulin Isotypes Can Regulate Microtubule Protofilament Number and Stability. Dev Cell. 2018;47：175-190.e5.

2. Overly CC， Rieff HI and Hollenbeck PJ. Organelle motility and metabolism in axons vs dendrites of cultured hippocampal neurons. J Cell Sci. 1996;109 （ Pt 5）：971-80.

3. Caporizzo MA， Chen CY， Bedi K， Margulies KB and Prosser BL. Microtubules Increase Diastolic Stiffness in Failing Human Cardiomyocytes and Myocardium. Circulation. 2020;141：902-915.

4. Tagawa H， Rozich JD， Tsutsui H， Narishige T， Kuppuswamy D， Sato H， McDermott PJ， Koide M and Cooper Gt. Basis for increased microtubules in pressure-hypertrophied cardiocytes. Circulation. 1996;93：1230-43.

5. Melgari D， Barbier C， Dilanian G， Rücker-Martin C， Doisne N， Coulombe A， Hatem SN and Balse E. Microtubule polymerization state and clathrin-dependent internalization regulate dynamics of cardiac potassium channel： Microtubule and clathrin control of K（V）1.5 channel. J Mol Cell Cardiol. 2020;144：127-139.