段怡靜，蔡林林，劉雨婷，羅貴琴，余鏡瑤，鐘 柳，王啟衛(wèi)，劉治國(guó)

(1. 西華大學(xué) 理學(xué)院，四川 成都 610039； 2. 小分子手性化學(xué)藥物研究與應(yīng)用宜賓市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 宜賓 644002)

丙卡特羅化學(xué)名是5-(1-羥基-2-異丙胺基丁基)-8-羥基喹諾酮，結(jié)構(gòu)如圖1 所示，它的鹽酸鹽是目前治療哮喘的有效藥物之一。1976年，Nakagaza等報(bào)道了丙卡特羅的合成路線[1]，其中5-(2-溴丁?；?-8-羥基喹諾酮如圖1的合成是工藝中的關(guān)鍵步驟，另外化合物3還是合成1-氫-2-羰基-5-(L-亮氨酸甲酯)-8-羥基-喹諾酮的中間體[2]。

圖1 丙卡特羅及其中間體的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of Procaterol and its intermediates

化合物3屬于酚酮衍生物。酚酮通常采用酚與酰氯在無(wú)水三氯化鋁等路易斯酸催化下經(jīng)Friedel-Crafts反應(yīng)制備[3-5]，或酚與酰氯在堿性條件下(如在三乙胺、碳酸鉀等)合成酚酯[6-7]，然后酚酯在三氯化鋁等路易斯酸催化下經(jīng)Fries重排反應(yīng)得到羥基芳酮。文獻(xiàn)報(bào)道3的合成路線如圖2所示，即2與1[1,8 ]或2′與1[9]在無(wú)水三氯化鋁催化下經(jīng)Friedel-Crafts反應(yīng)合成。

圖2 5-(2-溴丁?；?-8-羥基喹諾酮的合成路線Fig.2 Synthetic route of 5-(2-bromobuyl-8-hydroxyquinolone

由于2′價(jià)格較貴，穩(wěn)定性差，因此作者選擇2與1為原料合成3。研究發(fā)現(xiàn)在-10 ℃～40 ℃范圍2與1幾乎不能發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，而主要是酯化反應(yīng)，且伴有少量氯替代溴的酯化產(chǎn)物，得不到目標(biāo)化合物3。大于40 ℃時(shí)，比如70 ℃時(shí)2與1發(fā)生了Friedel-Crafts反應(yīng)，但同時(shí)發(fā)生了消除反應(yīng)，也得不到目標(biāo)化合物3。因此，本文采用核磁共振氫譜(1H NMR)和液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS)研究了2與1在無(wú)水三氯化鋁催化下的反應(yīng)。為了驗(yàn)證在-10 ℃～40 ℃范圍2與1在無(wú)水三氯化鋁存在下主要是酯化反應(yīng)，利用LC-MS將2與1在碳酸鉀存在下進(jìn)行的酯化反應(yīng)產(chǎn)物與在三氯化鋁存在下的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行了對(duì)比。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

安捷倫1100高效液相色譜儀；Bruker AVANCE 400核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；T6新世紀(jì)紫外分光光度計(jì)；安捷倫1290 Infinity II/6470 Tripe Quad液質(zhì)聯(lián)用。

1.2 反應(yīng)過(guò)程

于干燥反應(yīng)瓶中依次加入1,2-二氯乙烷(40 mL)、1(3.22 g，20 mmol)、2(8.90 g，24 mmol)和無(wú)水三氯化鋁(8.01 g，60 mmol)，攪拌下于一定溫度下反應(yīng)3 h。將反應(yīng)物緩慢加入冰水中猝滅，分液，水層用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)層，常溫下濃縮，殘余物用冰甲醇洗滌，過(guò)濾，濾餅干燥得白色固體。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)結(jié)果影響

按1.2反應(yīng)過(guò)程，固定物料量不變，考察了反應(yīng)溫度-10、10、20、40和70 ℃對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響，以高效液相色譜(HPLC)檢測(cè)產(chǎn)物相對(duì)出峰面積大小作標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)性地分析相對(duì)含量較高的產(chǎn)物。HPLC檢測(cè)條件：色譜柱類型為Inertsil ODS-3，柱尺寸為46×250 mm，4 μm，流動(dòng)相包括A和B，A為水(含0.05 %三氟乙酸)，B為乙腈，檢測(cè)波長(zhǎng)為259 nm，流速為1.0 mL/min，色譜柱溫度是30 ℃，洗脫時(shí)間(min)0、10、15、16、25、26和35，B泵的比例(%)分別為20、60、60、70、70、20和20。主要產(chǎn)物出峰時(shí)間與相對(duì)含量如表1所示。

表1 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響

表1所示，在40 ℃以下甚至于-10 ℃時(shí)，1和2在無(wú)水三氯化鋁存在下能順利反應(yīng)，生成的產(chǎn)物中主次較分明，主產(chǎn)物出峰時(shí)間為9.8 min。40 ℃以上時(shí)產(chǎn)物較復(fù)雜，70 ℃時(shí)9.8 min處的產(chǎn)物基本消失，而分別于12.6 min和16.5 min出現(xiàn)兩個(gè)面積相對(duì)較大的峰。下面分別對(duì)出峰時(shí)間分別為9.8、12.6和16.5 min的產(chǎn)物進(jìn)行分析。

2.2 低溫下反應(yīng)主要產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)分析

將40 ℃以下反應(yīng)得到的主要產(chǎn)物(出峰時(shí)間9.8 min)進(jìn)行分離純化，采用1H NMR分析其結(jié)構(gòu)。1H NMR (DMSO-d6)：δ11.66 (s，1H)，7.98-7.96 (d，J= 8.0 Hz，1H)，7.62 (d,J= 8.0 Hz，1H)，7.30-7.20 (m，2H)，6.58-6.56 (d，J= 8.0 Hz，1H)，4.98-4.93 (dd，J= 4.0 Hz，1H)，2.31-1.93 (m，2H)，1.10 (t，J= 8.0 Hz，3H)。產(chǎn)物δ在7.98-6.56之間共有5個(gè)不飽和C-H，這一結(jié)果與3的結(jié)構(gòu)不一致，而與8-羥基喹諾酮的骨架相似，由此可以判斷生成的主要是酯化產(chǎn)物8-(2-溴丁酰氧基)喹諾酮。

此外，在核磁譜圖中，除了4.98～4.93處CHBr-中氫的化學(xué)位移外，于5.08處還有一信號(hào)較弱的峰，可能是1和2在無(wú)水三氯化鋁存在下反應(yīng)生成的主要雜質(zhì)。為了分析這個(gè)雜質(zhì)，對(duì)反應(yīng)的產(chǎn)物進(jìn)行了LC-MS分析，結(jié)果如圖3所示。

從圖3中可以看出，產(chǎn)物的LC-MS出峰時(shí)間分別為3.60和3.47 min。3.60 min時(shí)的組分，其[M+H]+的m/z為310.0，該峰與[M+2+H]+的m/z為312.0的峰幾乎等高，可以判斷該分子結(jié)構(gòu)中含溴，結(jié)合核磁數(shù)據(jù)可以判定其結(jié)構(gòu)為酯化物4(見(jiàn)圖4)。出峰時(shí)間為3.47 min化合物的[M+H]+的m/z為266.0，該峰與m/z為267.9峰高之比接近3∶1，說(shuō)明該組分結(jié)構(gòu)中含氯，結(jié)合核磁圖譜中化學(xué)位移為5.08處的峰，可判斷生成了少量雜質(zhì)5(見(jiàn)圖4)，即發(fā)生了氯和溴的交換反應(yīng)。

為了驗(yàn)證上述推測(cè)，在碳酸鉀催化下將2與1進(jìn)行酯化反應(yīng)(見(jiàn)圖4)，并將其產(chǎn)物與在三氯化鋁存在下的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行了對(duì)比分析。直接酯化反應(yīng)的產(chǎn)物的LC-MS結(jié)果與圖3基本吻合，即生成了化合物4和5的混合物，且在堿性條件下生成了更多的氯替代物5。

2.3 高溫反應(yīng)產(chǎn)物的LC-MS分析

高于40 ℃時(shí)，1和2在無(wú)水三氯化鋁催化下生成產(chǎn)物組分比較復(fù)雜。當(dāng)反應(yīng)升高到70 ℃時(shí)，HPLC分析表明產(chǎn)物中于9.8 min處的峰消失，分別在12.6和16.5 min出現(xiàn)兩個(gè)相對(duì)含量較高的峰。對(duì)其進(jìn)行LC-MS分析，結(jié)果如圖5所示。

圖5 70 ℃時(shí)1 和2 在三氯化鋁催化下主要反應(yīng)產(chǎn)物的LC-MSFig.5 LC-MS of main reaction products 1 and 2 catalyzed by aluminum trichloride at 70 ℃

從圖5可以看出，兩個(gè)化合物的[M+H]+都是230.2。從相對(duì)分子質(zhì)量上判定應(yīng)該是4消除鹵化氫后的同分異構(gòu)體，即1和2在無(wú)水三氯化鋁催化下于高溫時(shí)發(fā)生了Friedel-Crafts反應(yīng)，并消除HBr或HCl，生成了6和7，其結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖6。

圖6 70 ℃時(shí)1 和2 在三氯化鋁催化下的反應(yīng)產(chǎn)物Fig.6 Reaction products of 1 and 2 catalyzed by aluminum chloride at 70 ℃

3 結(jié)論

在無(wú)水三氯化鋁存在下，2-溴丁酰氯與8-羥基喹諾酮于-10～40 ℃反應(yīng)生成的產(chǎn)物主要是8-(2-溴丁酰氧基) 喹諾酮和少量的8-(2-氯丁酰氧基) 喹諾酮。在70 ℃反應(yīng)時(shí)，2-溴丁酰氯與8-羥基喹諾酮在無(wú)水三氯化鋁存在下發(fā)生了Friedel-Crafts反應(yīng)，同時(shí)發(fā)生了消除一分子鹵化氫的反應(yīng)，主要是5-(2-丁烯?；? 喹諾酮和7-(2-丁烯?；? 喹諾酮的混合物。