劉芷谷 楊黛稚 陳丹蕊 林惠敏 呂 婧 鄧洪容 姚 斌 許 雯

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病學(xué)科，廣東省糖尿病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(廣州 510630)

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)是器官特異性的自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制為在遺傳因素和環(huán)境因素共同作用下，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)一系列自身免疫反應(yīng)被激活，引起胰島β細(xì)胞破壞和功能衰竭，最終出現(xiàn)內(nèi)源性胰島素的絕對(duì)缺乏[1]。T1DM患者必須使用外源性胰島素來控制高血糖，但由于其自身β細(xì)胞功能衰竭，因此血糖波動(dòng)較大，血糖控制困難。低血糖、胰島素抵抗、體質(zhì)量增加、脂肪營養(yǎng)不良等是導(dǎo)致T1DM患者依從性低、血糖達(dá)標(biāo)情況不理想的主要原因[2-4]。如何在不增加低血糖及其他相關(guān)不良反應(yīng)的情況下改善血糖控制，是T1DM治療中備受關(guān)注的問題。

α-葡萄糖苷酶抑制劑(alpha-glucosidase inhibitors, AGIs)是一種通過抑制α-葡萄糖苷酶從而延遲碳水化合物吸收，達(dá)到降低餐后高血糖作用的口服降糖藥，目前臨床上使用的藥物主要有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。研究表明，AGIs夠使2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c, HbA1c)水平降低，且不增加患者體質(zhì)量[5]。目前AGIs主要用于治療T2DM患者的餐后高血糖，但由于其降糖機(jī)制不依賴于內(nèi)源性胰島素，國內(nèi)外也有研究探討AGIs在T1DM中的作用，部分研究發(fā)現(xiàn)AGIs與胰島素聯(lián)用可改善T1DM患者的血糖控制[6-8]。

然而，關(guān)于胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)用AGIs是否有助于T1DM患者改善HbA1c、是否影響低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等仍有爭(zhēng)議[9-11]。因此，本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了在胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)用AGIs對(duì)成人T1DM患者血糖控制及不良反應(yīng)發(fā)生情況的影響，以期為成人T1DM患者使用AGIs治療提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

以“alpha-glucosidase inhibitors”、“acarbose”、“miglitol”、“voglibose”、“insulin-dependent diabetes”、“diabetes mellitus, type 1”、“insulin”為英文檢索詞，以“α-葡萄糖苷酶抑制劑”、“阿卡波糖”、“米格列醇”、“伏格列波糖”、“胰島素依賴型糖尿病”、“1型糖尿病”、“胰島素”為中文檢索詞，在PubMed/Medline、Embase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、萬方和維普中英文數(shù)據(jù)庫中，檢索從建庫到2021年5月31日發(fā)表的，關(guān)于胰島素聯(lián)合AGIs治療T1DM的隨機(jī)或非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。檢索文獻(xiàn)語種限定為英文和中文。

1.2 研究方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)或非隨機(jī)對(duì)照研究；②研究對(duì)象：≥18歲的T1DM患者；③干預(yù)措施：胰島素聯(lián)用α-葡萄糖苷酶抑制劑vs胰島素聯(lián)用或不聯(lián)用安慰劑；④若以HbA1c為結(jié)局指標(biāo)，干預(yù)時(shí)間需≥12周。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象合并糖尿病酮癥酸中毒或高滲性昏迷等急性并發(fā)癥、嚴(yán)重的肝腎功能損害、急性感染或其他嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)的患者；②研究對(duì)象包括伴有可能影響試驗(yàn)情況(如貧血、近期大量輸血或失血、妊娠等)的患者；③未能提供結(jié)局指標(biāo)。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)包括 HbA1c、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、平均血糖(mean plasma glucose, MPG)、餐后2小時(shí)血糖(2-hour postprandial plasma glucose, 2h-PPG)、平均血糖波動(dòng)幅度(mean amplitude of glycemic excursions, MAGE)和最大血糖波動(dòng)幅度(largest amplitude of glycemic excursion, LAGE)；安全性指標(biāo)包括總不良反應(yīng)發(fā)生率、低血糖發(fā)生率和低血糖事件發(fā)生次數(shù)；其他指標(biāo)包括每日胰島素劑量、體質(zhì)量和血脂譜。

1.2.4 數(shù)據(jù)提取 由2名研究者根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，若有分歧則與第3名研究者進(jìn)行討論解決。提取的數(shù)據(jù)包括篇名、第一作者和發(fā)表年份、受試者總數(shù)、平均年齡、隨訪時(shí)間、研究分組情況、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)。

1.2.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表 ( Newcastle-Ottawa Scale，NOS) 對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。NOS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括3個(gè)方面：研究對(duì)象選擇0～4分；研究對(duì)象的可比性0～2分；暴露0～3分。所獲分?jǐn)?shù)越高，提示文章質(zhì)量相對(duì)較高。NOS評(píng)分小于或等于5分為低質(zhì)量, 大于5分為高質(zhì)量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)型變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference, SMD)為效應(yīng)指標(biāo)，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio,RR)為效應(yīng)指標(biāo)，效應(yīng)量范圍用 95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。用χ2檢驗(yàn)和I2檢測(cè)異質(zhì)性，若P≥0.10，I2≤50%提示異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型分析；若P<0.10，I2>50%則提示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 篩選結(jié)果與納入文獻(xiàn)的基本特征

共檢索獲得515篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)109篇，閱讀文章題目和摘要后剔除351篇，剩余55篇文獻(xiàn)閱讀全文后，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入文獻(xiàn)10篇[10-19]，其中平行組對(duì)照研究4篇[14, 16, 18-19]，交叉對(duì)照6篇[10-13, 15, 17]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果如圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

本次Meta分析所納入的10項(xiàng)研究NOS評(píng)分為6～7分，均屬于高質(zhì)量研究，見表2。

表2 納入研究的NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 療效評(píng)價(jià)

分別從HbA1c、血糖水平和血糖波動(dòng)情況變化評(píng)估療效。因各研究關(guān)于HbA1c、MPG、FPG、2h-PPG、MAGE和 LAGE的變化方面存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2.3.1 HbA1c水平 共納入6項(xiàng)研究[10-11, 14-16, 18](n=476)。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的HbA1c水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-2.58，95%CI:-4.55～-0.62，P=0.01)，見圖2。

圖2 AGIs對(duì)HbA1c影響的森林圖

2.3.2 血糖水平 有5項(xiàng)研究[10-12, 18-19](n=186)、4項(xiàng)研究[11-12, 14, 17](n=269)和2項(xiàng)研究[14, 16](n=352)分別報(bào)道了治療前后MPG、FPG和2h-PPG的變化。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的MPG、FPG和2h-PPG水平均小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為SMD=-2.08，95%CI:-2.90～-1.26，P<0.001；SMD=-1.98，95%CI:-3.32～-0.63，P=0.004；SMD=-2.65，95%CI:-3.58～-1.71，P<0.000 01)，見圖3。

2.3.3 血糖波動(dòng)情況 有4項(xiàng)研究[10, 12, 18-19](n=172)和2項(xiàng)研究[18-19](n=132)分別報(bào)道了治療前后MAGE和LAGE的變化。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的MAGE和LAGE水平均低于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為SMD=-2.19，95%CI:-3.59～-0.79，P=0.002；SMD=-1.36，95%CI:-2.42～-0.30，P=0.01)，見圖4。

從理論上講,大霧的生成需要凝結(jié)核、水汽和冷卻3要素。由于大霧發(fā)生在近地面,一般而言凝結(jié)核條件總能滿足;冷卻條件在一定的天氣條件下也容易滿足。因此,水汽條件對(duì)大霧的形成至關(guān)重要。圖5a為模擬的2016年3月16日16時(shí)水汽通量散度分布圖,由圖5a可知,大霧發(fā)生時(shí),華東沿海及內(nèi)陸大部分地區(qū)水汽通量散度在-0.2～-0.6×10-7 g/(cm2·hPa·s)之間,為弱的水汽輻合區(qū)域;并且在大霧維持期間(16日16時(shí)—17日02時(shí),圖略),華東沿海及內(nèi)陸大部分地區(qū)也都是弱的水汽輻合區(qū)。可見水汽源源不斷的持續(xù)輸送,是此次平流霧得以發(fā)展和持續(xù)的重要條件之一。

圖3 AGIs對(duì)MPG、FPG、2h-PPG影響的森林圖注：A：AGIs對(duì)MPG影響的森林圖；B：AGIs對(duì)FPG影響的森林圖；C：AGIs對(duì)2h-PPG影響的森林圖

圖4 AGIs對(duì)MAGE、LAGE影響的森林圖注：A：AGIs對(duì)MAGE影響的森林圖；B：AGIs對(duì)LAGE影響的森林圖

2.4 安全性評(píng)價(jià)

分別從總不良反應(yīng)發(fā)生率、低血糖發(fā)生率和低血糖事件的發(fā)生次數(shù)評(píng)價(jià)安全性。其中，各研究總不良反應(yīng)的發(fā)生率、低血糖發(fā)生率之間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；而低血糖事件的發(fā)生次數(shù)之間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2.4.1 總不良反應(yīng)的發(fā)生率 5項(xiàng)研究[10-11, 13-14, 16](n=426)報(bào)道了治療前后總不良反應(yīng)(包括胃腸道不良反應(yīng)、低血糖、肝功能異常及其他)的發(fā)生情況。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總不良反應(yīng)的發(fā)生率高于對(duì)照組(RR=1.98，95%CI:1.68～2.33，P<0.001)，見圖5，其中以胃腸道不良反應(yīng)為主，如腹脹、腹痛、排氣增多或腹瀉等。Hollander等[14]報(bào)道6名對(duì)照組患者和25名試驗(yàn)組患者因不良事件而停止服用研究藥物，但未具體提及因胃腸道不良反應(yīng)退出試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。Riccardi等[16]報(bào)道試驗(yàn)組和對(duì)照組分別有4名和1名患者因胃腸道不良事件退出研究。

圖5 AGIs對(duì)總不良反應(yīng)發(fā)生率影響的森林圖

2.4.2 低血糖發(fā)生率和低血糖事件的次數(shù) 有4項(xiàng)研究[11-13, 17](n=42)和3項(xiàng)研究[14, 16, 19](n=464)分別報(bào)道了低血糖發(fā)生率和低血糖事件發(fā)生次數(shù)。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組的低血糖發(fā)生率與低血糖事件發(fā)生次數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(分別為RR=1.50，95%CI:0.59～3.79，P=0.39；SMD=0.21，95%CI:-3.12～3.54，P=0.90)，見圖6。僅Riccardi等的研究報(bào)道試驗(yàn)組中1名患者因意識(shí)喪失而需住院治療，這被認(rèn)為與低血糖有關(guān)[16]。而其他研究均未報(bào)道嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生。

圖6 AGIs劑對(duì)低血糖發(fā)生率和低血糖事件次數(shù)影響的森林圖注：A：AGIs對(duì)低血糖發(fā)生率影響的森林圖；B：AGIs對(duì)低血糖發(fā)生次數(shù)影響的森林圖

2.5 其他指標(biāo)

各研究關(guān)于治療前后每日胰島素總劑量、體質(zhì)量和血脂的變化之間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2.5.1 每日胰島素總劑量 共納入5項(xiàng)研究[10-11, 14, 16, 19](n=506)。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的每日胰島素總劑量低于對(duì)照組(SMD=-2.23，95%CI:-3.89～-0.57，P=0.009)，見圖7。

圖7 AGIs對(duì)每日胰島素總劑量影響的森林圖

2.5.2 體質(zhì)量 共納入3項(xiàng)研究[10, 14, 16](n=380)。Meta分析結(jié)果顯示，2組患者的體質(zhì)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(SMD=-0.29，95%CI:-1.06～0.47，P=0.45)，見圖8。

圖8 AGIs對(duì)體質(zhì)量影響的森林圖

圖9 AGIs對(duì)甘油三酯、HDL-C影響的森林圖注：A：AGIs對(duì)甘油三酯影響的森林圖；B：AGIs對(duì)HDL-C影響的森林圖

2.6 發(fā)表偏倚

本Meta分析共納入10項(xiàng)臨床研究，但各項(xiàng)研究報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)不一，其中報(bào)告了FPG、2h-PPG、低血糖發(fā)生率、低血糖發(fā)生次數(shù)、體質(zhì)量、血脂等結(jié)局指標(biāo)的研究小于5項(xiàng)，無法通過繪制漏斗圖來評(píng)估發(fā)表偏倚[20]。因此本文僅根據(jù)HbA1c、MPG、總不良反應(yīng)發(fā)生率和每日胰島素總劑量等指標(biāo)繪制漏斗圖，以評(píng)估納入研究發(fā)表偏倚。觀察漏斗圖(圖10)，初步認(rèn)為納入的文獻(xiàn)間可能存在一定的發(fā)表偏倚。

圖10 根據(jù)不同指標(biāo)繪制的漏斗圖注：A：根據(jù)HbA1c繪制的漏斗圖；B：根據(jù)MPG繪制的漏斗圖；C：根據(jù)總不良反應(yīng)發(fā)生率繪制的漏斗圖；D：根據(jù)每日胰島素總劑量繪制的漏斗圖

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國T1DM患者存在血糖監(jiān)測(cè)頻率低、胰島素治療不規(guī)范、血糖控制差、并發(fā)癥發(fā)生率高、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重等問題[21]。目前，治療T1DM的主要手段是胰島素替代療法，但胰島素易造成低血糖、體質(zhì)量增加、脂肪營養(yǎng)不良等不良反應(yīng)，導(dǎo)致T1DM患者依從性低，難以維持理想的血糖水平[22]。

AGIs主要通過抑制小腸黏膜刷狀緣的α-葡萄糖苷酶，延遲葡萄糖在小腸內(nèi)的吸收而降低餐后血糖。研究表明，AGIs可降低T2DM患者的餐后血糖，改善HbA1c水平，增加血液胰高血糖素樣肽-1濃度和調(diào)節(jié)腸道菌群[23]。此外，阿卡波糖被證實(shí)可降低T2DM患者血脂及體質(zhì)量指數(shù)[24-25]，減少T2DM患者的心血管并發(fā)癥的發(fā)生率，并可以預(yù)防葡萄糖耐量受損個(gè)體的高血壓和腦血管疾病的發(fā)生[26-27]。由于AGIs的降糖機(jī)制不依賴于內(nèi)源性胰島素，從機(jī)制而言可與胰島素聯(lián)合應(yīng)用于T1DM[5]。自1979年以來，陸續(xù)有相關(guān)研究探索胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)合AGIs在T1DM患者中的療效?，F(xiàn)有研究顯示，聯(lián)用AGIs可改善成人T1DM患者的血糖水平，不增加患者體質(zhì)量，但會(huì)增加胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。然而此方案是否有助于改善HbA1c和血糖波動(dòng)情況，是否可減少患者胰島素用量，是否增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等仍存在爭(zhēng)議。有鑒于此，我們進(jìn)行了這項(xiàng)研究以期提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)供臨床醫(yī)生參考。

首先，在HbA1c方面，國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明胰島素聯(lián)合阿卡波糖可有效降低成人T1DM患者的HbA1c水平[11, 14-15, 18]，但也有部分研究發(fā)現(xiàn)此方案對(duì)成人T1DM患者的HbA1c無明顯改善作用[10, 16, 28]。2016年國內(nèi)一項(xiàng)系統(tǒng)回顧也提示T1DM患者在胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)用阿卡波糖無明顯的HbA1c獲益[29]。Nagai等[30]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用米格列醇可降低T1DM患者的HbA1c，但Hillman等[31]的研究結(jié)論卻與此相反，即胰島素聯(lián)用米格列醇無改善HbA1c的效果，而Kubo等[32]的研究表明聯(lián)合應(yīng)用米格列醇僅導(dǎo)致HbA1c水平的輕度和暫時(shí)性下降(僅第4周時(shí)下降，第8和12周較前上升)。關(guān)于伏格列波糖的研究相對(duì)較少，國內(nèi)早前一項(xiàng)臨床試驗(yàn)提示聯(lián)合使用伏格列波糖有助于T1DM患者降低HbA1c[33]。鑒于以上結(jié)論的不一致性，本研究系統(tǒng)分析了6項(xiàng)研究，提示胰島素聯(lián)合AGIs有助于成人T1DM患者降低HbA1c水平。

其次，在血糖波動(dòng)情況方面，Gérard和馬艷榮等[10, 19]的研究均提示聯(lián)合使用阿卡波糖可改善成人T1DM患者的血糖波動(dòng)情況，但Sachse和王薇等[12, 18]卻發(fā)現(xiàn)胰島素聯(lián)合阿卡波糖對(duì)T1DM患者血糖波動(dòng)指標(biāo)的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究綜合分析上述研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)成人T1DM患者使用胰島素聯(lián)合AGIs方案可有效改善血糖波動(dòng)情況。

在胰島素用量方面，多項(xiàng)研究表明聯(lián)用阿卡波糖可減少每日胰島素的需求量[10-11, 19, 28]，Nagai和Kubo的研究[30, 32]也表明在接受胰島素強(qiáng)化治療的T1DM患者中，聯(lián)合應(yīng)用米格列醇可減少每日胰島素總劑量。但有部分研究顯示即便聯(lián)用阿卡波糖也無法減少T1DM患者每日胰島素用量[15-16]。本Meta分析結(jié)果提示，胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)用AGIs可降低成人T1DM患者的每日胰島素總劑量，可能一定程度上有助于減少胰島素用量過多相關(guān)副反應(yīng)的發(fā)生。

最后，在低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面，Gérard等[10]的研究表明聯(lián)合使用阿卡波糖將增加T1DM患者低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，Kubo等[32]發(fā)現(xiàn)在接受胰島素強(qiáng)化治療的T1DM患者中，聯(lián)合應(yīng)用米格列醇也可增加低血糖事件的發(fā)生率。然而，Hollander 和Riccardi[14, 16]等認(rèn)為聯(lián)合使用阿卡波糖不增加低血糖的發(fā)生次數(shù)。而McCulloch和馬艷榮等[9, 19]發(fā)現(xiàn)加用阿卡波糖可以減少T1DM患者夜間低血糖的發(fā)生。Rabasa-Lhoret等[17]發(fā)現(xiàn)使用阿卡波糖會(huì)減少T1DM患者運(yùn)動(dòng)性低血糖的發(fā)生，這可能與阿卡波糖可延遲葡萄糖吸收和對(duì)肝臟糖異生的抑制作用較小有關(guān)。Nagai等[30]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用米格列醇有助于T1DM患者減少午餐前和晚餐前低血糖事件的發(fā)生。日本的一項(xiàng)研究也表示晚餐前服用伏格列波糖可改善接受強(qiáng)化胰島素治療的T1DM患者的夜間低血糖發(fā)生情況[34]。本Meta分析結(jié)果提示，雖然AGIs增加了成人T1DM患者總不良反應(yīng)的發(fā)生率，其中以腹脹、腹痛、排氣增多或腹瀉等可耐受的胃腸道不良反應(yīng)為主，但此方案不增加低血糖事件的發(fā)生率和發(fā)生次數(shù)。

以上結(jié)果表明，與單用胰島素或聯(lián)用安慰劑相比，胰島素聯(lián)合AGIs治療成人T1DM患者可改善HbA1c、血糖水平及血糖波動(dòng)情況，減少每日胰島素總劑量，且不增加心血管危險(xiǎn)因素(體質(zhì)量和血脂)，同時(shí)也不會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。但仍需注意不良反應(yīng)尤其是胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生，因其可影響患者的依從性。有研究報(bào)道，隨著治療的繼續(xù)，AGIs所致大多數(shù)胃腸道副作用變得越來越少，一旦耐受，就更容易保持依從性[35]。

本研究的不足在于：①納入的研究隨訪時(shí)間均較短(最長(zhǎng)者僅為32周)，無法評(píng)估長(zhǎng)期使用此方案治療T1DM是否仍有療效和安全可靠；②由于該領(lǐng)域中高質(zhì)量研究相對(duì)較少，故我們根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)納入了采用不同AGIs的研究，提取Meta分析可用信息，但這樣可能因?yàn)楦餮芯块gAGIs的種類、服藥頻率和劑量互不相同，從而無法確定最佳的藥物使用方法；③因近年無相關(guān)領(lǐng)域的新研究而導(dǎo)致所納入文獻(xiàn)較為陳舊，可能導(dǎo)致時(shí)效性不足；④納入文獻(xiàn)中只有2篇來自中國，可能會(huì)削弱對(duì)我國成人T1DM患者的適用性。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，與安慰劑或單用胰島素相比，胰島素聯(lián)合AGIs治療有助于改善成人T1DM患者血糖控制情況且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。更大樣本、多中心、包括國內(nèi)T1DM患者人群的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將有助于進(jìn)一步證實(shí)AGIs對(duì)我國T1DM患者的獲益情況。