康 怡 傅滿姣 鄧 平

1 南華大學附屬長沙中心醫(yī)院結(jié)核重癥科(長沙 410004) 2 南華大學附屬長沙中心醫(yī)院結(jié)核病診療中心(長沙 410004)

全球范圍內(nèi)，結(jié)核病是導致人類死亡的十大原因之一[1]。一方面，結(jié)核病容易導致呼吸衰竭、大咯血、肺心病等嚴重并發(fā)癥，另一方面，結(jié)核病常發(fā)生在惡性腫瘤、結(jié)締組織病、血液性疾病、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染等重癥患者中，此外，結(jié)核性腦膜炎、腸結(jié)核、耐藥結(jié)核、多器官結(jié)核等導致重癥結(jié)核的發(fā)生率增高，因此，結(jié)核相關(guān)重癥患者日益增多，是結(jié)核病患者死亡率居高不下的主要原因。本文對長沙市中心醫(yī)院結(jié)核重癥科收住的4例臨床表現(xiàn)類似的結(jié)核病相關(guān)重癥患者進行回顧性分析，以探討結(jié)核病相關(guān)重癥患者的診治特點，提高此類患者的診治水平，以降低死亡率。

1 臨床資料

患者1，男，38歲，既往有2型糖尿病及糖尿病腎病、脂肪肝。因“咳嗽、咳痰2月余，發(fā)熱4天，嘔血、黑便、意識障礙2天”于2020年7月13日入院?；颊?020年5月初因“咳嗽、咳痰、雙肺空洞性病變、痰分支桿菌快培提示結(jié)核分枝桿菌生長”在我院診斷為“繼發(fā)性肺結(jié)核”，予以異煙肼(isoniazid，H)、利福平(rifampicin，R)、吡嗪酰胺(pyrazinamide，Z)、乙胺丁醇(ethambutol，E)抗結(jié)核治療后好轉(zhuǎn)，出院后繼續(xù)原方案抗結(jié)核治療1個月，后在當?shù)丶部刂行母臑槊赓M組合藥乙胺吡嗪利福異煙片治療?；颊?天前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、出汗，隨即出現(xiàn)嘔血、便血、意識障礙，當?shù)蒯t(yī)院考慮“上消化道出血、失血性休克”，予以氣管插管、有創(chuàng)通氣、止血、輸血等治療后轉(zhuǎn)我科院進一步治療。入院時患者有持續(xù)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，無畏寒寒戰(zhàn)，血常規(guī)示白細胞5.42×109/L，血紅蛋白濃度59 g/L，血小板22×109/L，中性細胞比率68.10；肝功能示總蛋白40 g/L，白蛋白22 g/L，總膽紅素31.80 mmol/L，直接膽紅素26.00 mmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶1 605 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶1 325 U/L；腎功能示尿素29.55 mmol/L，肌酐285 mmol/L，尿酸499 mmol/L。入院后急診胃鏡檢查提示十二指腸球部深大潰瘍并出血，積極予以抑酸護胃、輸血止血、補液抗炎、護肝護腎等治療，并繼續(xù)有創(chuàng)呼吸機輔助通氣、營養(yǎng)免疫支持等綜合治療，同時暫停抗結(jié)核治療，患者病情逐步好轉(zhuǎn)，未再發(fā)熱，未再嘔血、黑便，血小板、肝腎功能均恢復正常，貧血改善，予拔除氣管插管，并逐步試用抗結(jié)核藥，最終調(diào)整為H、利福噴丁、E、左氧氟沙星繼續(xù)抗結(jié)核，病情好轉(zhuǎn)出院。

患者2，男，41歲，既往體健。因“咳嗽、間斷發(fā)熱、氣促1月余”于2020年7月30日入院?；颊?月余前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、午后間斷發(fā)熱，伴納差、乏力、活動后氣促，胸片檢查未見異常，未進行正規(guī)診治。因癥狀進行性加重就診我院，入院時患者反復高熱、胸悶氣促明顯，肺部CT示雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)、縱膈淋巴結(jié)腫大；血氣分析示pH 7.51，PaCO220 mmHg，PaO254 mmHg，SaO291%；血常規(guī)示白細胞1.77×109/L，淋巴細胞比率8.10%，紅細胞2.05×1012/L，血紅蛋白濃度57 g/L，血小板11×109/L，中性粒細胞1.3×109/L，淋巴細胞0.1×109/L；肝功能示白蛋白27 g/L，白球比值0.7，總膽紅素141.80 μmol/L，直接膽紅素131.60 mmol/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶107 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶171.5 U/L；腎功能示尿酸538 mmol/L，尿素28.92 mmol/L，肌酐270.7 mmol/L；反復多次痰涂片找抗酸桿菌均陰性；血、胸水及腹水結(jié)核分支桿菌核酸檢測均<1 000.00 copy/mL。入院予以積極抗感染、護肝、升血細胞、輸血輸白蛋白、胸腔穿刺抽液、無創(chuàng)呼吸機輔助通氣、營養(yǎng)免疫支持等綜合治療，患者癥狀無明顯改善，3天后患者血高通量測序檢出結(jié)核分支桿菌復合群11個序列，骨髓結(jié)核分支桿菌核酸檢測1.00×103copy/mL，1周后復查胸腹部CT示雙肺彌漫性粟粒狀、斑片狀高密度影；心包腔積液；雙側(cè)胸腔積液(右側(cè)相對較多)并右下肺膨脹不全；腹膜炎改變，腹腔積液；肝、脾實質(zhì)內(nèi)強化減低灶：感染性病變？故加用腎上腺皮質(zhì)激素減輕結(jié)核中毒癥狀，并逐步加用H、E、阿米卡星等抗結(jié)核藥物，此后患者發(fā)熱好轉(zhuǎn)，胸悶氣促癥狀減輕，肝腎功能恢復正常，白細胞、血小板逐步上升，病情相對好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)出監(jiān)護室進一步診治。

患者3，男，61歲，既往酒精性肝病、酒精性腦病。因“發(fā)熱、乏力、氣促3天，發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)病灶2天，意識障礙1天”于2020年8月4日入院?；颊?天前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫未測，伴乏力、氣促，次日被家人送至當?shù)蒯t(yī)院就診，查頭胸腹CT平掃示腦萎縮，支氣管炎，雙肺多發(fā)斑片影、條索影，左上葉肺大泡，脂肪肝，全腹未見明顯其他異常；2次痰找抗酸桿菌陽性(2+～3+)；BNP 5 234.2 pg/mL。當?shù)蒯t(yī)院診斷考慮“急性左心衰、繼發(fā)性肺結(jié)核”，給予抗感染、抗心衰等對癥處理，患者病情仍進行性加重，并出現(xiàn)意識障礙、胡言亂語等表現(xiàn)，遂轉(zhuǎn)入我科進一步治療。入科時患者仍有發(fā)熱、氣促，血氣分析示pH 7.34，PaCO218 mmHg，PaO256 mmHg，SaO287%；血常規(guī)示白細胞1.96×109/L，紅細胞2.72×1012/L，血紅蛋白濃度55g/L，血小板23×109/L，淋巴細胞絕對值0.2×109/L，中性細胞比率89.60；肝功能示總蛋白41 g/L，白蛋白18 g/L，白球比值0.8，總膽紅素104.60 mmol/L，直接膽紅素103.00 mmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶56 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶202 U/L，總膽汁酸73.30 mmol/L；腎功能示尿素16.53 mmol/L，肌酐176 mmol/L，尿酸548 mmol/L；腦利鈉肽2 077 pg/mL；降鈣素原27.18 ng/mL。給予積極抗感染、護肝、強心、利尿、補充白蛋白、無創(chuàng)呼吸機輔助通氣等治療，并逐步加用H、E、莫西沙星、利奈唑胺抗結(jié)核。后患者血常規(guī)鏡檢發(fā)現(xiàn)異常細胞(原始細胞)，完善骨髓穿刺檢查，骨髓細胞學分析提示骨髓增生活躍，原粒比值升高，三系病態(tài)明顯，骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)骨髓活檢考慮MDS；骨髓熒光原位雜交檢測提示基因存在5q-、-7、7q-。后患者病情逐步好轉(zhuǎn)，未再發(fā)熱，肝腎功能逐步恢復，生命體征相對平穩(wěn)后轉(zhuǎn)血液科進一步治療。

患者4，男，19歲，既往體健。因“頭暈、乏力3天，腹痛、發(fā)熱2天”于2020年8月29日入院。患者3天前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、乏力，2天前出現(xiàn)全腹部悶痛伴食欲下降，無惡心、嘔吐，肛門正常排氣排便，伴發(fā)熱，在學校醫(yī)務(wù)室測體溫39.5 ℃，無畏寒，無其他不適?；颊咦苑头桨狈油榘菲捌训厮{消炎片，癥狀無好轉(zhuǎn)。昨日中午因發(fā)現(xiàn)皮膚鞏膜黃染入住某市級綜合醫(yī)院，入院時血壓78/36 mmHg，抽血檢查提示肝腎功能不全、凝血功能障礙、貧血和血小板下降，胸腹部CT提示雙肺彌漫性粟粒狀結(jié)節(jié)影，考慮為血行播散型肺結(jié)核可能，可疑小腸腸管增厚伴腸系膜增粗：炎性病變？肝脾大，給予抗感染、擴容升壓、護肝等對癥支持治療，病情進行性惡化轉(zhuǎn)入我科。入科時患者精神極差，血常規(guī)示白細胞12.99×109/L，中性粒細胞比值94.9%，紅細胞3.32×1012/L，血紅蛋白70 g/L，血小板59×109/L；肝功能示總膽紅素175.37 mmol/L，直接膽紅素47.18 mmol/L，間接膽紅素128.19 mmol/L；腎功能示肌酐264.61 mmol/L，尿素氮25.09 mmol/L，尿酸554.16 mmol/L。凝血常規(guī)示活化部分凝血活酶時間59.5 s，凝血酶原時間測定18.6 s，國際標準比率1.56，凝血酶原活動度52%，凝血酶時間測定13 s，纖維蛋白原檢測5.42 g/L；降鈣素原170.19 ng/mL；γ-干擾素釋放試驗(+)。繼續(xù)給予積極抗感染、護肝退黃，升血小板、補液擴容并去甲腎上腺素持續(xù)泵入維持血壓等對癥支持等治療，并詳細追問病史得知患者曾于8月21日起下水田收割稻谷5天，雙下肢被稻谷割傷，因而不排除鉤端螺旋體病可能，因此進一步完善血高通量二代測序，檢出問號鉤端螺旋體，序列數(shù)233，百分比99%，從而確診“重型鉤端螺旋體病”，遂改青霉素治療，配合地塞米松防赫氏反應(yīng)，患者癥狀快速緩解，8天后復查胸部CT提示雙肺彌漫性病灶明顯吸收，血小板、肝腎功能、凝血常規(guī)均恢復正常，給予H、R預防性化療方案治療，9月7日好轉(zhuǎn)出院。

2 討 論

結(jié)核病相關(guān)重癥患者是指結(jié)核病合并一個及以上器官功能衰竭。相關(guān)文獻指出，器官衰竭、膿毒癥、其他感染的存在以及延遲治療均是導致結(jié)核患者發(fā)展成為重癥患者的重要因素。結(jié)核病相關(guān)重癥患者死亡率高，盡管給予有效的治療，死亡率仍在15.5%～65.9%之間[2-6]。本文4例患者均符合上述結(jié)核病相關(guān)重癥患者病的特點。

此外，本文4例結(jié)核病相關(guān)重癥患者的臨床表現(xiàn)相似，均表現(xiàn)為發(fā)熱、血小板減少及肝功能衰竭，但實際病因各有不同。患者1我科最終考慮為抗結(jié)核藥物所致藥物熱、藥物性血小板減少及藥物性肝腎損傷，并因血小板過低導致十二指腸潰瘍反復出血且止血困難，先后兩次出現(xiàn)失血性休克。此類嚴重抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)臨床發(fā)生率不高，但后果極其嚴重，需臨床醫(yī)生加以重視[7-8]?；颊?我科最終考慮為無反應(yīng)性結(jié)核病，累及肺、骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)、胸膜、腹膜、心包膜、聲帶等多個器官，此類情況是最嚴重的特殊類型的血行播散性結(jié)核病，臨床較為少見，高熱和全身中毒癥狀是主要表現(xiàn)，但因肺內(nèi)改變明顯延遲或不典型，呼吸系統(tǒng)癥狀體征較少出現(xiàn)，導致診斷比較困難，臨床容易誤診漏診，多數(shù)起病急，進展快，持續(xù)高熱，全身器官受累，多在2周內(nèi)死亡，預后不良[9-10]。該患者因診斷治療及時最終獲救。患者3我科最終考慮繼發(fā)型肺結(jié)核合并MDS，其發(fā)熱為活動性結(jié)核病和感染所致，血小板減少為MDS所致，肝功能異常為酒精性肝病所致，腎功能異?？紤]重癥感染及腎前性因素所致。MDS是一組異質(zhì)性克隆性造血干細胞疾病，骨髓內(nèi)細胞增生，常同時或者先后出現(xiàn)紅細胞、粒細胞和巨核細胞發(fā)育異常的病態(tài)造血，具有轉(zhuǎn)化成急性白血病的風險[11]。MDS患者以50歲以上居多[11]，多數(shù)患者起病隱匿，典型特征是外周全血細胞減少，從而出現(xiàn)頭暈乏力、活動后心悸、出血、感染等相應(yīng)癥狀。有文獻報道，結(jié)核病合并惡性血液病的發(fā)病率較低，約為1.0%～6.6%[12-13]；對于既往無明確MDS病史的結(jié)核病患者，很難早期就明確診斷兩種疾病，因此我們要綜合判斷血液系統(tǒng)異常是結(jié)核感染或藥物導致的不良反應(yīng)，還是并發(fā)原發(fā)性血液疾病，以免造成診斷與治療上的延誤。但是在疑似或者確診結(jié)核病時，抗結(jié)核藥物的治療是首要和必須的，在密切監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，同時積極輸血對癥治療的情況下，免疫抑制劑及抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用一般不會影響MDS的療效及預后[14-15]?；颊?我科最終考慮結(jié)核潛伏感染合并鉤端螺旋體病，其發(fā)熱、血小板減少及肝功能衰竭均為鉤端螺旋體病所致，雙肺彌漫性病變考慮肺出血。該病診斷治療均不難，但臨床容易漏診誤診，臨床醫(yī)生需詳細了解病史，未及時診斷和治療的重癥患者死亡率較高[16-17]。本例患者因診斷治療及時最終痊愈。

在結(jié)核病的診治方面，本文4例患者也各不相同。首先，診斷方面，本文前3例患者均有活動性結(jié)核病的病原學或分子生物學確診依據(jù)，其中患者1為痰分支桿菌快培陽性，患者2為血高通量二代測序檢出結(jié)核分支桿菌復合群及骨髓結(jié)核分支桿菌核酸檢測陽性，患者3為2次痰找抗酸染色陽性，同時，3例患者均具有活動性肺結(jié)核的臨床表現(xiàn)及相應(yīng)影像學表現(xiàn)?；颊?則僅有γ-干擾素釋放試驗(+)，而缺乏結(jié)核病相應(yīng)的臨床癥狀及影像學表現(xiàn)，符合結(jié)核感染診斷依據(jù)[18-19]。其次，治療方面，患者1的首要治療為立即停用全部抗結(jié)核藥物，積極對抗藥物不良反應(yīng)，在穩(wěn)定病情的情況下盡量找出問題藥物?；颊?則需盡早給予抗結(jié)核治療，需在諸多用藥限制的情況下盡可能加強抗結(jié)核力度。患者3應(yīng)在選取恰當?shù)目菇Y(jié)核藥物積極抗結(jié)核治療同時需兼顧MDS的診治。患者4則是在重型鉤端螺旋體病得到良好控制后，給予預防性抗結(jié)核治療。

本文4例患者均好轉(zhuǎn)，及時的診斷及有效的治療是挽救患者生命的重要原因。在R.P.Duro等[20]學者的調(diào)查分析中，需要入住ICU的結(jié)核病相關(guān)重癥患者病患者死亡率高達約53.8%，死亡大多與器官衰竭有關(guān)，診斷及治療的延誤是另外一個非常重要的因素，因此，他們認為早期診斷和有效治療可以改善結(jié)核病相關(guān)重癥患者病的總體預后。

綜上所述，結(jié)核病相關(guān)重癥患者病情危重，合并癥復雜多樣，診斷和治療均十分困難，死亡率高，及時準確的診斷并給予正確有效的治療可以改善患者的臨床預后，因此臨床醫(yī)生應(yīng)加強對結(jié)核病相關(guān)重癥患者的認識，仔細分析病情找到診治的關(guān)鍵，以盡量挽救患者的生命。