中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值和血漿纖維蛋白原聯(lián)合檢測(cè)診斷胃癌的價(jià)值

曹晨亮， 王 磬

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其病死率位居所有惡性腫瘤的第2位[1]。多數(shù)胃癌患者早期癥狀不明顯，確診時(shí)已至中晚期。盡管手術(shù)技術(shù)的發(fā)展以及新型靶向藥物的應(yīng)用使胃癌患者的生存率有所提高，但進(jìn)展期胃癌患者的總體預(yù)后仍較差[2]。目前，胃癌的診斷主要依靠胃鏡檢查，但因其具有有創(chuàng)性，患者依從性較差。因此，發(fā)展診斷效能高且無創(chuàng)的檢查方式對(duì)于提高胃癌的早期診斷率具有重要的臨床意義。近年的研究表明，炎癥指標(biāo)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3-4]。血漿纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)由肝臟合成，近年來被證明與腫瘤的發(fā)生、腫瘤血管的生成以及腫瘤的轉(zhuǎn)移有著密切聯(lián)系[5-6]。鑒此，本研究旨在通過比較健康體檢人群與胃癌患者的NLR、FIB水平，探討兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌的診斷價(jià)值。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2019年6月至2022年3月我院收治的胃癌患者116例(胃癌組)，其中男67例，女49例，年齡31～88(68.71±9.69)歲；根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control,UICC)及美國癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[7]，Ⅰ期31例，Ⅱ期20例，Ⅲ期58例，Ⅳ期7例。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移78例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移38例；病理類型：腺癌105例，印戒細(xì)胞癌11例。另選取同期在我院進(jìn)行體檢的健康者82名作為對(duì)照組。其中男46名，女36名，年齡17～82(65.15±12.87)歲。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：KL901249)，所有研究對(duì)象知情同意。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)胃癌組患者均經(jīng)胃鏡活檢或術(shù)后病理檢查明確診斷；(2)未進(jìn)行化療、抗凝、輸血等影響血液檢查的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)合并嚴(yán)重肝、腎疾??；(3)合并感染、血栓性疾病、血液系統(tǒng)疾病；(4)服用免疫抑制劑；(5)免疫功能異常。

1.3方法 采集兩組空腹靜脈血，胃癌組在治療前采集。應(yīng)用美國BeckmanCoulter公司ACL-9000全自動(dòng)凝血/纖溶分析儀及其原裝試劑以凝固法檢測(cè)血漿FIB濃度。應(yīng)用邁瑞全自動(dòng)血細(xì)胞分析流水線CAL8000及其原裝試劑以核酸熒光法檢測(cè)外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算NLR。

2 結(jié)果

2.1兩組NLR、FIB水平比較 胃癌組NLR、FIB水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組NLR、FIB水平比較

2.2不同TNM分期胃癌患者NLR、FIB水平比較 TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期的胃癌患者，其NLR、FIB水平與Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同TNM分期胃癌患者NLR、FIB水平比較

TNM分期例數(shù)NLRFIB(g/L)Ⅰ～Ⅱ期512.36(1.81,2.95)3.84±0.82Ⅲ～Ⅳ期652.40(1.84,3.30)3.84±0.73t/Z-0.2390.057P-0.8110.955

2.3有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌患者NLR、FIB水平比較

有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌患者與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌患者的NLR、FIB水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌患者NLR、FIB水平比較

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況例數(shù)NLRFIB(g/L)無382.39(1.81,3.07)3.94±0.85有782.40(1.84,3.27)3.79±0.73t/Z-0.0091.007P-0.9930.316

2.4NLR、FIB及兩者聯(lián)合診斷胃癌的效能分析結(jié)果

ROC曲線分析結(jié)果顯示，NLR、FIB指標(biāo)均具有診斷胃癌的效能[曲線下面積(area under the curve,AUC)=0.692、0.650；P<0.05]。兩指標(biāo)聯(lián)合診斷胃癌的效能提高(AUC=0.738，P=0.000)，靈敏度和特異度分別為69.80%、70.70%。見表4，圖1。

表4 NLR、FIB及兩者聯(lián)合診斷胃癌的ROC曲線分析結(jié)果

圖1 NLR、FIB及兩者聯(lián)合診斷胃癌的ROC曲線圖

3 討論

3.1腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與慢性炎癥有著密切聯(lián)系。免疫細(xì)胞以及炎癥因子是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，炎癥給予腫瘤適宜的生存微環(huán)境，而腫瘤的破壞又加重了炎癥反應(yīng)[8-9]。腫瘤組織產(chǎn)生白介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等炎癥趨化因子，吸引循環(huán)中的中性粒細(xì)胞聚集到腫瘤組織中，而中性粒細(xì)胞本身又可以通過分泌這類炎癥趨化因子，加劇腫瘤微環(huán)境的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[10-11]。此外，相關(guān)研究表明，中性粒細(xì)胞可以分泌血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)腫瘤血管生成，還可通過分泌蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移[12]。淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞具有免疫監(jiān)視作用，能夠抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。當(dāng)淋巴細(xì)胞數(shù)減少或淋巴細(xì)胞功能受抑制時(shí)，引起腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。此外，在腫瘤微環(huán)境中，中性粒細(xì)胞的聚集及其分泌的各種炎癥因子，可能抑制淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，NLR的升高可能對(duì)腫瘤有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，胃癌組NLR水平顯著高于對(duì)照組，且ROC曲線分析結(jié)果提示NLR具有診斷胃癌的價(jià)值。陳學(xué)敏[13]的研究顯示，NLR診斷結(jié)直腸癌的靈敏度為83.13%，特異度為62.00%。陳羽等[14]的研究結(jié)果顯示，NLR診斷結(jié)直腸癌的靈敏度和特異度分別為77.59%和63.41%。本研究結(jié)果顯示，NLR診斷胃癌的靈敏度為66.40%，特異度為67.10%，與上述文獻(xiàn)結(jié)果相比，靈敏度稍低，但特異度更高。有研究結(jié)果顯示，NLR與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TNM分期等臨床病理特征具有關(guān)聯(lián)性[15-16]。但本研究結(jié)果顯示，胃癌患者NLR水平與其TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的關(guān)聯(lián)性不顯著。這可能與本研究樣本量較小，外周血中性粒細(xì)胞半衰期較短，易受某些潛在混雜因素的影響有關(guān)。

3.2正常情況下，F(xiàn)IB由肝臟合成分泌，主要參與機(jī)體的凝血過程。相關(guān)研究顯示，大多數(shù)惡性腫瘤患者的血液處于高凝狀態(tài)，凝血與纖溶系統(tǒng)失衡[17]。腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌纖溶酶原激活物，激活纖維蛋白溶解形成FIB。升高的FIB與血管內(nèi)皮生長因子及成纖維細(xì)胞生長因子結(jié)合，促進(jìn)腫瘤血管生成，有利于腫瘤細(xì)胞生長，誘導(dǎo)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移[18-19]。本研究結(jié)果顯示，胃癌組FIB水平顯著高于對(duì)照組，與李敏等[20]的研究結(jié)果相似，且ROC曲線分析結(jié)果提示FIB也具有作為胃癌診斷指標(biāo)的應(yīng)用價(jià)值。國內(nèi)外相關(guān)研究顯示，TNM分期晚、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤患者，其FIB水平更高[21-23]。但本研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)FIB水平與TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況具有關(guān)聯(lián)性。這可能與本研究樣本量相對(duì)較小有關(guān)。ROC曲線分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IB診斷胃癌的靈敏度為43.10%，特異度為86.60%，靈敏度雖較低，但保持了較高的特異度。

3.3在診斷某種疾病時(shí)，單項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)可能會(huì)出現(xiàn)靈敏度或特異度較低的情況，故常需聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，彼此相互補(bǔ)充，以提高疾病診斷效能。本研究顯示，NLR、FIB兩者聯(lián)合診斷胃癌的靈敏度可提升至69.80%，特異度仍保持在70%以上，診斷效能高于單項(xiàng)指標(biāo)。此外，NLR、FIB具有檢測(cè)快捷、費(fèi)用經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于提高胃癌的早期診斷率具有重要的臨床意義。

綜上所述，NLR、FIB對(duì)胃癌的診斷具有一定價(jià)值，兩者聯(lián)合檢測(cè)可提高胃癌的診斷效能，有助于胃癌的早期篩查。但本研究也存在樣本量相對(duì)較少、病例來源單位單一等缺陷，且NLR、FIB易受到其他因素的影響，故研究結(jié)論仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。