柳聰慧, 徐 穎, 魯逸文, 王宏社

(寶雞文理學院 化學化工學院,陜西寶雞 721013)

腈類化合物是重要的香料、化工原料和中間體。氰基是有機合成中通用性較高的官能團之一,它可以非常容易地被轉(zhuǎn)化成其他基團。此外,氰基也是重要的藥效基團,具有較好的代謝穩(wěn)定性和生物相容性[1-3]。近年來,研究人員對腈類化合物的合成研究非?；钴S。張緒穆等采用不對稱氫甲?；磻?yīng)、縮合反應(yīng)以及aza-Cope消除反應(yīng)串聯(lián)的方法,獲得了非常有價值的手性腈類化合物[4]。劉文博等發(fā)展了高效合成氰基季碳的方法,氰基季碳中心在藥物化學和有機合成方面都具有重要的意義[5]。脂肪腈類化合物通常具有獨特的化學結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì),在合成樹脂、殺蟲劑、膠黏劑和特種溶劑等化工領(lǐng)域中具有廣泛應(yīng)用。張鎖江等系統(tǒng)研究了脂肪腈合成方法學[6]。

腈類化合物的合成方法較多[7],以醛[8-14]、羧酸[15-17]、肟[18]、醇[19]和胺[20]等為原料都可以順利合成腈類化合物。其中以醛和鹽酸羥胺為原料一鍋法合成腈的方法較為簡單。文獻已經(jīng)報道了HCl·DMPU[21]、Fe3O4納米粒子[22]、FeCl3[23]、ZnO[24]、KF/Al2O3[25]、W-Sn氫氧化物[26]、SnCl2·2H2O[27]、TiCl4[28]、Na2CO3/SO2F2[29]、Salen Ru(Cl)配合物[30]和微波[31]等催化醛和鹽酸羥胺反應(yīng)合成腈的方法。但以上方法普遍存在反應(yīng)時間長、催化劑獲取困難等缺點。

N-甲基吡咯烷酮(NMP)具有良好的化學穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性,無腐蝕、毒性小、生物降解能力強、揮發(fā)度低,是一種環(huán)境友好的溶劑[32]。腐殖酸是一種無毒、非金屬、價格低廉和商業(yè)易得的大分子有機物質(zhì),能回收并重復(fù)使用。魏振中等[33]報道了腐殖酸催化醛、1,3-二羰基化合物和乙酸銨合成1,4-二氫吡啶類化合物,該法后處理方便、催化劑能回收再利用,為1,4-二氫吡啶類化合物的合成提供了一種簡捷綠色的方法。

為拓展腐殖酸的應(yīng)用范圍,本文以其為催化劑,NMP為溶劑,由醛和鹽酸羥胺在110 ℃下反應(yīng)5～8 min合成了一系列腈類化合物(2a～2p, Scheme 1)。該方法具有操作簡單、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時間短和產(chǎn)率高等優(yōu)點。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4型精密顯微熔點儀;MA-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標);Agilent 1200型質(zhì)譜儀。

腐殖酸(阿拉丁),NMP(國藥上海化學試劑公司),醛類化合物(天津市科密歐化學試劑有限公司);其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

在裝有攪拌器、溫度計和冷凝管的三口燒瓶中加入醛(1 mmol)、鹽酸羥胺(1.2 mmol)、腐殖酸催化劑(0.1 g)和NMP(2 mL),于110 ℃反應(yīng)至終點(TCL跟蹤)。反應(yīng)液趁熱過濾回收腐殖酸,催化劑用95%乙醇洗滌后,重復(fù)使用;在濾液中加入100 mL水,用乙酸乙酯(2 × 25 mL)萃取,合并有機相,依次用飽和食鹽水(2 × 10 mL)洗滌,無水硫酸鎂干燥,減壓蒸除有機溶劑得粗產(chǎn)品,經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1]得化合物2。

2a：無色液體,產(chǎn)率92%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.65～7.59(m, 3 H), 7.51～7.47(m, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 132.87, 132.26, 129.23, 118.94, 112.58; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H5N{[M+H]+}104.0495, found 104.0492。

2b：白色固體,產(chǎn)率96%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.54(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.27(d,J=8.5 Hz, 2H), 2.42(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 143.81, 132.20, 129.97, 119.28, 109.50, 21.97; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C8H7N{[M+H]+}118.0651, found 118.0655。

2c：黃色液體,產(chǎn)率95%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.49～7.44(m, 2H), 7.41(d,J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.38～7.31(m, 1H), 2.39(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 139.32, 133.75, 132.59, 129.38, 129.09, 119.16, 112.31, 21.25; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C8H7N{[M+H]+}118.0651, found 118.0656。

2d：黃色液體,產(chǎn)率93%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.64～7.55(m, 2H), 7.53～7.44(m, 2H), 1.33(s, 9H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 156.79, 132.11, 126.31, 119.29, 109.48, 35.41, 31.09; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H13N{[M+H]+}160.1121, found 160.1115。

2e：黃色固體,產(chǎn)率97%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.63～7.55(m, 2H), 6.99～6.91(m, 2H), 3.86(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 162.99, 134.14, 119.36, 114.89, 104.14, 77.48, 77.16, 76.84, 55.68; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C8H7NO{[M+H]+}134.0604, found 134.0609。

2f：黃色液體,產(chǎn)率94%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.57～6.97(m, 4H), 3.03(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 161.11, 134.43, 133.75, 120.74, 116.56, 111.24, 101.73, 55.91; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C8H7NO{[M+H]+}134.0604, found 134.0608。

2g：白色固體,產(chǎn)率84%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.41～8.31(m, 2H), 7.94～7.85(m, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 150.11, 133.59, 124.37, 118.40, 116.90; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H4N2O2{[M+H]+}149.0346, found 149.0341。

2h：白色固體,產(chǎn)率89%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.54(t,J=1.9 Hz, 1H), 8.48～8.44(m, 1H), 8.00～7.96(m, 1H), 7.74(t,J=8.0 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 161.12, 134.42, 133.73, 120.71, 116.57, 111.24, 101.73, 55.91; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H4N2O2{[M+H]+}149.0346, found 149.0342。

2i：白色固體,產(chǎn)率90%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.60(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.46(d,J=8.0 Hz, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 139.57, 133.34, 129.66, 117.92, 110.73; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H4ClN{[M+H]+}138.0105, found 138.0109。

2j：白色固體,產(chǎn)率94%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.64(d,J=7.8 Hz, 2H,), 7.52(d,J=7.8 Hz, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 133.39, 132.63, 128.02, 118.07, 111.18; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H4BrN{[M+H]+}181.9600, found 181.9605。

2k：白色固體,產(chǎn)率88%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.72～7.64(m, 2H), 7.49～7.43(m, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 134.39, 133.87, 133.19, 127.64, 125.28, 117.09, 115.89; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H4BrN{[M+H]+}181.9600, found 181.9606。

2l：白色固體,產(chǎn)率83%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.73～7.64(m, 2H), 7.23～7.12(m, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 165.20, 134.83, 118.16, 117.01, 108.73; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H4FN{[M+H]+}122.0401, found 122.0408。

2m：黃色液體,產(chǎn)率87%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.25(dd,J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 8.09(dt,J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.03～7.88(m, 2H), 7.67(dddd,J=23.6, 8.1, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.53(dd,J=8.3, 7.2 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 133.42, 133.09, 132.78, 132.53, 128.80, 128.75, 127.70, 125.32, 125.07, 117.95, 110.37; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H7N{[M+H]+}154.0651, found 154.0657。

2n：黃色液體,產(chǎn)率95%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.64～7.59(m, 5H), 7.46(s, 1H), 6.08(d,J=16.7 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 150.71, 133.75, 131.43, 129.34, 127.56, 118.37, 96.52; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C9H7N{[M+H]+}130.0651, found 130.0644。

2o：無色液體,產(chǎn)率86%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 2.31(t,J=7.0 Hz, 2H), 1.66～1.59(m, 2H), 1.46～1.39(m, 2H), 1.33～1.26(m, 4H), 0.87(t,J=6.8 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 121.03, 30.80, 28.16, 25.16, 22.29, 16.54, 14.22; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H13N{[M+H]+}112.1121, found 112.1115。

2p：黃色液體,產(chǎn)率83%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 2.80～2.78(m, 1H), 1.74～1.71(m, 2H), 1.54～1.46(m, 4H), 1.45～1.35(m, 4H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 123.21, 29.20, 27.32, 25.14, 23.96; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H11N{[M+H]+}109.1680, found 109.1686。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

選擇苯甲醛(1a)與鹽酸羥胺的反應(yīng)為模板反應(yīng),研究了催化劑用、量反應(yīng)溫度和溶劑等因素對反應(yīng)的影響,結(jié)果見表1～表3。

首先考察了不同溶劑DMF、DMSO、PEG-400、NMP、甲苯以及無溶劑條件對反應(yīng)的影響。由表1可以看出,以甲苯為溶劑時,產(chǎn)率最低為13%(表1, entry 5),說明反應(yīng)幾乎不發(fā)生;在無溶劑條件下,產(chǎn)率適中(71%,表1, entry 6);以NMP為溶劑時,產(chǎn)率最高為92%(表1, entry 3),所以選擇NMP為反應(yīng)溶劑。然后,研究了催化劑用量對反應(yīng)的影響。由表2可以看出,無催化劑時,反應(yīng)不進行(表2, entry 1),當催化劑用量增加到0.10 g以上,產(chǎn)率沒有發(fā)生變化(表2, entries 4～6)。最后,研究了溫度對反應(yīng)的影響。由表3可以看出,室溫時,反應(yīng)不發(fā)生(表3, entry 1),當溫度升高到110 ℃時,產(chǎn)率最高(表3, entry 5),繼續(xù)升高溫度到120 ℃時,產(chǎn)率開始降低(表3, entry 6)。因此選擇反應(yīng)溫度為110 ℃較適宜。

表1 溶劑對產(chǎn)率的影響*

表2 催化劑用量對產(chǎn)率的影響*

表3 溫度對產(chǎn)率的影響*

腐殖酸作為催化劑,既環(huán)境友好又具有很好的熱穩(wěn)定性,反應(yīng)結(jié)束后易于再利用,通過過濾便可以回收重復(fù)再使用。在優(yōu)化條件下,研究了腐殖酸重復(fù)使用對苯甲醛與鹽酸羥胺反應(yīng)的影響。由表4可知,腐殖酸重復(fù)使用5次,催化效果依舊很好,說明腐殖酸是一種優(yōu)良的可回收再使用催化劑。

表4 腐殖酸催化劑重復(fù)使用情況*

2.2 底物拓展

確定了較佳反應(yīng)條件后,以NMP為溶劑,反應(yīng)溫度為110 ℃,研究了腐殖酸催化不同醛和鹽酸羥胺的一鍋反應(yīng)合成腈(Scheme 1)。由Scheme 1可以看出,腐殖酸對芳香醛、脂肪醛和α,β-不飽和醛都有很好的催化活性,所有反應(yīng)都可以在5～8 min內(nèi)完成,產(chǎn)率均在83%以上。對于芳香醛來說,苯環(huán)上的吸電子基有利于反應(yīng),而供電子基則不利于反應(yīng)的進行。α,β-不飽和醛的產(chǎn)率為95%(Scheme 1,2n)。與芳香腈相比,脂肪腈產(chǎn)率較低(Scheme 1,2o和2p),但在5 min內(nèi)反應(yīng)可以完成。

N-甲基吡咯烷酮具有良好的化學穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性,無腐蝕、毒性小、生物降解能力強、是一種環(huán)境友好的溶劑。腐殖酸也具有很好的熱穩(wěn)定性,是一種能回收并重復(fù)使用的綠色催化劑。本文報道的由醛與鹽酸羥胺反應(yīng)合成腈類化合物方法具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時間短、產(chǎn)品產(chǎn)率高、催化劑環(huán)境友好等特點。