張曉燕，王學軍，邊立軍，朱丹丹，李岳飛

（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學工程處，呼和浩特 010017）

0 引言

國家鼓勵和支持國產(chǎn)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的自主創(chuàng)新，對具有顯著臨床應(yīng)用價值的醫(yī)療器械開通特別審批通道，以加快其上市進程。針對心血管介入器械[含藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）]，國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳發(fā)布的《心血管疾病介入診療技術(shù)臨床應(yīng)用管理規(guī)范》（2019 年版）明確要求“使用經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門審批的心血管疾病介入診療器械”“建立心血管疾病介入診療器械登記制度，保證器械來源可追溯”等[1]。2021 年3 月1 日起施行的《醫(yī)療器械臨床使用管理辦法》明確要求“將植入和介入類醫(yī)療器械的名稱、關(guān)鍵性技術(shù)參數(shù)等信息記載到病歷等相關(guān)記錄中”[2]。一系列政策旨在規(guī)范心血管疾病介入診療技術(shù)臨床應(yīng)用，保障醫(yī)療質(zhì)量，保護患者用械安全。

根據(jù)《藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國專家共識》[3]，DCB 可以治療由于冠狀動脈（以下簡稱“冠脈”）小血管疾病、支架內(nèi)再狹窄及分叉病變引起的穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、陳舊性心肌梗死、經(jīng)證實的無癥狀心肌缺血或已穩(wěn)定的急性心肌梗死等[4]，其作用機制是使血管壁的藥物濃度在損傷處均勻釋放，加速血管壁愈合，防止平滑肌細胞增殖[5]。目前國內(nèi)已有多個公司生產(chǎn)的DCB 獲批上市，如樂普（北京）醫(yī)療器械股份有限公司（國械注準20203030561）、貝朗醫(yī)療（蘇州）有限公司（國械注準20213030863）、遼寧垠藝生物科技股份有限公司（國械注準201737 71535）及上海贏生醫(yī)療科技有限公司（國械注準20 203030870）等。隨著涂層技術(shù)及制備工藝等的不斷改進，DCB 仍需通過臨床試驗以確認、檢驗或驗證其安全性和有效性[6]。而醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量保證是提高試驗質(zhì)量的有效手段之一[7]。

本文擬深入分析在我院開展的所有DCB 臨床試驗項目存在的問題及其原因，提出相應(yīng)的對策，為更多心血管手術(shù)器械臨床試驗質(zhì)量保證工作提供參考。

1 存在的問題

我院開展的DCB 治療冠脈疾病臨床試驗項目共7 項，其中治療冠脈支架內(nèi)再狹窄病變3 項、治療冠脈分叉病變2 項、治療冠脈小血管病變2 項。對這7 個項目共計354 份原始資料進行分析歸納，發(fā)現(xiàn)不規(guī)范項共計146 例。存在的問題歸為以下幾類：知情同意不規(guī)范，方案依從性欠佳，原始記錄不規(guī)范、不完整、不準確，試驗用DCB 管理不規(guī)范。

1.1 知情同意不規(guī)范

經(jīng)統(tǒng)計，146 例不規(guī)范中有10 例知情同意過程記錄不規(guī)范及7 例知情同意書（informed consent form，ICF）簽署不規(guī)范，占比11.64%。10 例受試者知情同意過程記錄不規(guī)范中4 例未在醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）中記錄術(shù)前知情同意過程，3 例HIS 中未體現(xiàn)與受試者溝通的研究者姓名，3 例HIS 中未記錄ICF 的版本號及版本日期。7 例ICF 簽署不規(guī)范中3 例ICF 填寫錯誤處未規(guī)范修改，2 例ICF 受試者簽署姓名字跡不工整，核實后系在經(jīng)橈動脈穿刺后（術(shù)中）、造影結(jié)果符合方案要求時簽署；有2 例ICF 簽署時受試者已完成術(shù)后9個月主要終點造影隨訪，但未出組，未及時簽署已通過倫理審批的新版ICF。

1.2 方案依從性欠佳

實驗室檢查方面未嚴格按照方案要求執(zhí)行的共有20 例，占比13.70%。其中，有8 例受試者篩選期的檢查未做：1 例未做超聲心動圖檢查，2 例未做心肌酶檢查，2 例未做心電圖檢查，3 例血生化檢查不全面，即未包含肝功能指標。有5 例篩選期檢查超窗，方案僅接受術(shù)前7 d 內(nèi)檢查結(jié)果。有7 例受試者術(shù)后24 h 內(nèi)心肌酶標志物異常，未按照方案要求在出院前復查（方案要求術(shù)后24 h 內(nèi)肌酸激酶、肌酸激酶同工酶或肌鈣蛋白大于正常上限5 倍，需出院前復查）。

手術(shù)過程操作未按照方案要求執(zhí)行的共有4例，占比2.74%。其中，2 例存在非靶病變，但研究團隊先對靶血管進行隨機治療后，才處理非靶病變，而方案要求非靶病變治療成功后再進行隨機治療，且不能使用研究器械。1 例術(shù)中處理了左前降支（left anterior descending，LAD）近段、LAD 中段和LAD 遠段3 處病變，符合排除標準“相同的動脈內(nèi)多處（≥3處）需要經(jīng)皮冠狀動脈介入治療者”仍入組試驗。1例為研究者完成預(yù)擴張后心肌梗死溶栓（thrombolysys in myocardial infarction，TIMI）血流僅達2 級，未達到成功預(yù)擴張標準（TIMI 血流3 級），仍入組試驗。

術(shù)后9 個月未回院或超窗的共有18 例，占比12.33%。其中，5 例經(jīng)多次電話溝通仍拒絕回院完成術(shù)后9 個月隨訪造影，13 例由于受到新型冠狀病毒肺炎疫情影響未按照方案要求的時間窗回院進行造影檢查。

1.3 原始記錄不規(guī)范、不完整、不準確

實驗室檢查結(jié)果記錄不準確共有21 例，占比14.38%。其中15 例心肌酶檢查項目為高敏肌鈣蛋白T，但病例報告表（case report form，CRF）/電子數(shù)據(jù)捕獲（electronic data capture，EDC）系統(tǒng)中只有肌鈣蛋白T/I，其數(shù)值錄入高敏肌鈣蛋白T。5 例心電圖檢查報告研究者判定為“異常有臨床意義”，但EDC 系統(tǒng)中錄入其結(jié)果正常。1 例篩選期心肌酶檢查為肌鈣蛋白T，但EDC 系統(tǒng)中將數(shù)值錄入為肌鈣蛋白I。

手術(shù)記錄內(nèi)容不完整方面共有13 例，占比8.90%。其中3 例參考血管相關(guān)數(shù)據(jù)信息記錄不全面，僅有參考血管直徑、病變長度，而未體現(xiàn)術(shù)前TIMI 血流分級或狹窄程度。6 例手術(shù)記錄中對DCB 的直徑、長度、壓力及擴張持續(xù)時間信息記錄不全。4 例未體現(xiàn)導管推送能力、球囊回縮能力、導管回撤能力、器械成功、病變成功和臨床成功這些主觀判定的療效指標。

病變標識不清問題共有5 例，占比3.42%。其中2 例未明確描述非靶病變是近段還是中段。1 例將同一冠脈血管的中段和近段判定為1 個病變。2 例術(shù)后9 個月造影隨訪示有新病變，但未明確新病變位置。

CRF/EDC 系統(tǒng)內(nèi)容與原始記錄不一致共有48例，占比32.88%，包括手術(shù)過程內(nèi)容不一致（占比6.85%）、合并用藥記錄不完善（占比16.44%）及不良事件（adverse event，AE）記錄不完善問題（占比9.59%）。具體如下：

（1）10 例手術(shù)過程內(nèi)容不一致，具體包括：7 例預(yù)擴張過程既使用切割球囊，又使用普通PTCA（percutaneous transluminal coronary angioplasty）球囊擴張導管，但EDC系統(tǒng)只錄入PTCA 球囊擴張導管使用信息（因EDC 系統(tǒng)設(shè)計僅能填寫一次預(yù)擴張信息）。2 例手術(shù)記錄示預(yù)擴后局部為A 型夾層，但CRF記錄為無夾層。1 例手術(shù)報告中示靶病變遠段狹窄85%，但EDC 系統(tǒng)記錄為90%。

（2）24 例存在合并用藥記錄不完善問題，其中15例CRF/EDC 系統(tǒng)記錄的合并用藥的相關(guān)信息與住院醫(yī)囑不一致，包括使用劑量記錄錯誤、使用低分子肝素未記錄、停藥時間記錄錯誤等。9 例術(shù)后多次回院門診就診，但CRF/EDC 系統(tǒng)未記錄或記錄不全。

（3）14 例AE 記錄不完善問題，包括8 例AE 漏記，其中1 例在入院診斷及既往史中無糖尿病診斷，在試驗用DCB 治療住院期間多次餐后血糖高出正常值上限，內(nèi)分泌科會診后囑服用二甲雙胍控制血糖，但未記錄AE；5 例HIS 中術(shù)后第一天病程記錄示右上肢疼痛，但CRF 未記錄；2 例術(shù)后復診診斷高血脂癥，未記錄AE。另有6 例AE 記錄不準確，其中3 例記錄AE 并勾選采取措施，但未詳細說明治療方式，且未勾選嚴重程度；2 例勾選AE 未結(jié)束，但寫明結(jié)束時間；1 例記錄AE 名稱為“肝損傷”，但具體描述為“血糖升高”。

1.4 試驗用DCB 管理不規(guī)范

治療冠脈分叉病變項目的試驗用DCB 的全周期管理表格設(shè)計不合理，在DCB 使用記錄表中未體現(xiàn)有效期，研究者在使用時無法核對信息。治療冠脈支架內(nèi)再狹窄病變項目的DCB 到貨驗收登記表未設(shè)計機構(gòu)工作人員簽字處，且由申辦方直接郵寄到科室，未通知臨床試驗機構(gòu)人員現(xiàn)場驗收。治療冠脈小血管病變和治療冠脈支架內(nèi)狹窄病變2 個項目屬于同一公司DCB 產(chǎn)品治療不同冠脈疾病，但放于同一儲物柜，盡管各自使用相關(guān)記錄表，但仍存在混用的風險。

2 問題歸納

臨床試驗需多方合作共同完成，申辦方、研究者、臨床試驗機構(gòu)、受試者、臨床監(jiān)查員（clinical research associate，CRA）及臨床研究協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator，CRC）都承擔著相應(yīng)的責任。針對上述存在的問題，結(jié)合工作經(jīng)驗，從以下幾方面進行分析與討論。

2.1 申辦方

申辦方作為執(zhí)行臨床試驗工作的主要責任人，主要負責臨床試驗方案設(shè)計、DCB 產(chǎn)品作用原理及使用注意事項宣講、試驗資料準備和培訓、試驗過程資料的收集與保管等工作。申辦方對臨床試驗方案內(nèi)容設(shè)計不全面、可操作性較差，試驗前對研究團隊培訓內(nèi)容缺乏針對性，未對臨床試驗方案細節(jié)、試驗用DCB 操作注意事項、原始病歷的記錄及填寫、CRF/EDC 系統(tǒng)的注意事項等進行說明；未全面了解研究中心實驗室檢查內(nèi)容及正常值范圍，未派遣CRA、CRC 協(xié)助完成臨床試驗工作，試驗過程中出現(xiàn)的問題未及時與機構(gòu)及研究團隊溝通解決，類似問題重復發(fā)生。申辦方工作的合規(guī)意識欠佳，會導致試驗過程中經(jīng)常出現(xiàn)方案偏離，進而影響試驗質(zhì)量。

2.2 研究者

由于心內(nèi)科研究者還承擔著急診胸痛患者的救治工作，投入到臨床試驗工作的時間及精力較為有限。其對不同臨床試驗方案細節(jié)的把握程度欠佳，對《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》相關(guān)內(nèi)容不熟悉，不能嚴格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》及方案要求執(zhí)行；對受試者既往史問診粗略，告知受試者臨床試驗具體信息不主動、不詳細；研究者對受試者未做到完全告知，未使其充分理解臨床試驗項目的風險與受益等；研究團隊未設(shè)置專門負責手術(shù)記錄人員及試驗用DCB 管理人員；研究團隊人員的分工授權(quán)過于寬泛，未細化每位研究者職責，導致工作缺乏針對性；研究者未定期登錄系統(tǒng)檢索受試者就診情況，不能及時記錄和報告受試者的AE、嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）等；研究者未能對受試者進行健康教育，未能給受試者講解冠脈疾病復診知識；未提前電話溝通受試者術(shù)后9 個月回院做造影復查，不能有效促成其完成臨床試驗。以上問題都會影響到臨床試驗質(zhì)量。

2.3 CRA 和CRC

為保證臨床試驗質(zhì)量，要求項目配備獨立的CRA及CRC，以確保試驗的科學性和數(shù)據(jù)的可信度等[8]。若負責項目的CRA、CRC 對DCB 產(chǎn)品不了解，則不能高效地解答研究者對產(chǎn)品設(shè)計及使用等方面的疑問。對于臨床試驗方案中冠脈血管造影相關(guān)入選和排除標準理解不到位，不能有效協(xié)助研究者完成受試者的篩選工作。未全面理解和掌握心血管相關(guān)醫(yī)學知識，導致試驗過程出現(xiàn)不合規(guī)風險[9]，如不能區(qū)分非靶病變與靶病變血管，不能判斷原發(fā)性分叉病變的病變分型等。項目未配備CRC/CRA，或更換過于頻繁，項目質(zhì)量得不到及時、有效的把控，針對研究過程出現(xiàn)的問題不能及時反饋到申辦方和主要研究者（principal investigator，PI），不能及時協(xié)調(diào)解決[10]，導致不符合入排標準、實驗室檢查項目缺失、術(shù)后9 個月回院造影隨訪超窗、未作隨訪等方案偏離的發(fā)生。只有規(guī)范CRA、CRC 工作職責，優(yōu)化其工作模式，才能更好地確保試驗正常順利進行。

2.4 受試者

提高受試者的依從性，能更好地保證臨床試驗順利進行。受試者對臨床試驗項目了解不充分，不清楚常規(guī)診療與臨床試驗的區(qū)別，不及時告知研究者去醫(yī)院就診的信息；冠脈造影檢查有一定的創(chuàng)傷性，受試者身體無不適，擔心造影出現(xiàn)不良反應(yīng)，不在規(guī)定時間窗回院完成術(shù)后9 個月造影檢查等以及在參加試驗過程中遵照試驗方案要求的執(zhí)行力較低、配合度較低，都會影響到受試者自身的權(quán)益、臨床研究數(shù)據(jù)的完整性[11]。

3 對策

高質(zhì)量的DCB 治療冠脈疾病臨床試驗需要多方的共同努力，基于上述問題的深層原因分析，從申辦方、研究團隊、CRA、CRC 及臨床試驗機構(gòu)分別闡述相關(guān)建議。

3.1 強化申辦方職責

申辦方是開展臨床試驗的委托人與受益人，參研中心及PI 的選擇，試驗方案的設(shè)計與執(zhí)行，試驗過程的監(jiān)督，試驗數(shù)據(jù)的完整、規(guī)范與真實都是申辦方的職責。申辦方職責的強化應(yīng)著重從以下方面入手：（1）完善方案設(shè)計，對具體條目做好解釋說明與限定[6]，針對主觀指標申辦方應(yīng)明確標準化評價體系；（2）完善過程表格設(shè)計，以滿足信息可溯源；（3）提升ICF 設(shè)計，與試驗有關(guān)的任何程序都應(yīng)注明[12]；（4）規(guī)范CRF/EDC 系統(tǒng)內(nèi)容，方案要求數(shù)據(jù)均體現(xiàn)，確保試驗的科學性；（5）提高調(diào)研參研中心、研究團隊及輔助科室能力，既要確保入組量，又要保證質(zhì)量；（6）強調(diào)DCB 產(chǎn)品操作要點，首例入組時，須有專業(yè)技術(shù)人員現(xiàn)場指導；（7）強化CRA 職責，參與并監(jiān)督試驗過程；（8）豐富培訓內(nèi)容，明確知情同意過程、問診、手術(shù)過程、臨床療效指標、實驗室檢查內(nèi)容及時間窗、合并用藥范圍、AE 及SAE 的記錄與上報等。

3.2 加強研究團隊建設(shè)

PI 及其研究團隊是臨床試驗的主體，受試者的招募、知情及溝通，基礎(chǔ)信息收集，DCB 的驗收、發(fā)放及使用，安全性及有效性評價及任何醫(yī)學判斷及處置等都是依靠研究團隊完成的。DCB 臨床試驗研究團隊建設(shè)應(yīng)從以下方面進行加強：（1）加強臨床試驗過程管理，做到臨床試驗數(shù)據(jù)均可溯源；（2）熟悉試驗方案細節(jié)，掌握預(yù)擴張、DCB 治療、后擴張（若有）的操作要領(lǐng)；（3）豐富問診內(nèi)容，尤其是與排除標準相關(guān)的既往疾病、與靶血管相關(guān)的介入治療、與AE 相關(guān)的合并用藥等；（4）加強與受試者的溝通，既做到完全告知，又囑其離院期間注意事項，確保術(shù)后9 個月造影隨訪率；（5）定期并充分檢索HIS，防止遺漏AE、SAE 及合并用藥；（6）規(guī)范HIS 中病程及手術(shù)記錄等原始信息的記錄；（7）設(shè)立專門的DCB 管理人員、手術(shù)過程記錄人員及科室質(zhì)控人員；（8）做好受試者登記工作，對來院隨訪受試者能盡早識別，合理安排造影隨訪檢查等。

3.3 規(guī)范監(jiān)查行為

CRA 負責臨床試驗各階段的監(jiān)查工作，包括啟動前訪視、啟動訪視、首例受試者入組訪視、常規(guī)訪視及關(guān)閉訪視等，監(jiān)查過程中所有執(zhí)行與發(fā)現(xiàn)需在監(jiān)查報告中體現(xiàn)[13]。尤其要注意：（1）熟悉DCB 臨床試驗方案，掌握試驗設(shè)計、入排標準及DCB 操作要點，培訓ICF 簽署過程、AE 及SAE 報告流程、EDC系統(tǒng)內(nèi)容填寫與修改、隨機系統(tǒng)的使用等；（2）研究團隊有違背方案或者不正確操作，及時提醒研究者，并進行再培訓；（3）加強對病變血管手術(shù)記錄及造影光盤內(nèi)容的判讀能力；（4）監(jiān)查方案的執(zhí)行情況，監(jiān)查工作完成后，需與研究團隊共同總結(jié)、分析出現(xiàn)的問題，重申DCB 臨床試驗項目要求等。

3.4 提升CRC 素養(yǎng)

CRC 負責協(xié)助研究團隊完成臨床試驗非醫(yī)學判斷事務(wù)性工作[14]，針對DCB 臨床試驗項目的CRC 除了協(xié)助遞交材料、管理受試者、資料收集與歸檔管理、機構(gòu)質(zhì)控等，還需具備更多素養(yǎng)：（1）熟悉冠脈病變的入選、排除標準，熟悉主要心腦血管不良事件、心肌梗死、血運重建等不良事件的概念等；（2）反復強調(diào)術(shù)后9 個月回院造影隨訪的依從性問題，安排好隨訪時間，做到按時不超窗；（3）仔細核對臨床試驗受試者的HIS 信息，尤其是DCB 的規(guī)格型號及數(shù)量、術(shù)后實驗室檢查在方案規(guī)定時間窗內(nèi)等，確保信息完整、準確；（4）做好DCB 的存收、發(fā)放與回收，確保鏈條完整可溯源；（5）加強與研究者、受試者、機構(gòu)等多方的溝通能力等。

3.5 細化機構(gòu)質(zhì)控標準

醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)人員通過質(zhì)控實現(xiàn)對臨床試驗的質(zhì)量監(jiān)管[15]。需結(jié)合DCB 臨床試驗自身的特點，制定有針對性的質(zhì)控標準（詳見表1），以提高DCB 治療冠脈疾病臨床試驗項目的整體質(zhì)量，確保受試者權(quán)益和數(shù)據(jù)真實性。

表1 項目質(zhì)量控制標準部分內(nèi)容

4 結(jié)語

本文通過匯總我院在研DCB 治療冠脈疾病臨床試驗項目常見問題，并分析其產(chǎn)生原因，提出了相應(yīng)對策，為更多心血管手術(shù)器械臨床試驗工作提供了參考。臨床試驗的質(zhì)量保證需要申辦方、研究團隊、CRA、CRC、臨床試驗機構(gòu)、倫理委員會及數(shù)據(jù)統(tǒng)計單位等多方共同努力，將具體的對策運用到臨床試驗項目全過程，并持續(xù)改進，才能確保臨床研究數(shù)據(jù)的完整、準確、真實、可靠及過程的合規(guī)。