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      納米乳制劑在獸藥中的應(yīng)用

      2022-06-20 14:52:33王俊菊
      中國動物保健 2022年6期
      關(guān)鍵詞:獸藥制劑應(yīng)用

      王俊菊

      摘要:納米乳制劑是由水相、表面活性劑(助表面活性劑)、油相等成分構(gòu)成的一種乳劑,藥物粒徑分布在100nm以下,具有小尺寸效應(yīng),可改變藥物吸收途徑,具有一定靶向作用,還能提升藥物水溶性和改善藥物適口性等;實際推廣過程中存在用藥成本較高,對貯存條件有一定要求,注射使用存在一定安全隱患,申報標(biāo)準(zhǔn)難度大等問題;隨著社會的進步和養(yǎng)殖防病要求的提高,納米乳技術(shù)在養(yǎng)殖生產(chǎn)過程中會得到越來越廣泛地應(yīng)用。

      關(guān)鍵詞:納米乳;制劑;獸藥;應(yīng)用

      納米乳是納米技術(shù)在獸藥臨床應(yīng)用的一種新劑型,該劑型由水相、表面活性劑(助表面活性劑)、油相等組成[1]。通過良好的制劑技術(shù)和工藝,可以將藥物制備成粒徑范圍在100nm以下,從而改變吸收和代謝規(guī)律,為臨床給藥提供新的路徑。納米乳目前在獸藥領(lǐng)域已經(jīng)開始應(yīng)用,如維生素納米乳、替米考星納米乳等,本文綜述了納米乳的組成、特點、推廣應(yīng)用中存在的問題及應(yīng)用前景。

      1 納米乳的組成

      納米乳是乳劑的一種,因制備的藥物乳滴粒徑在納米級別而稱之為納米乳,其組成包括油相、水相、表面活性劑、助表面活性劑等。

      1.1 油相

      油相是納米乳的基本構(gòu)成相,如果為水包油型乳劑,則油相為內(nèi)相,主要作為載體而使用。如果為油包水型,則油相為外相,起到分散作用。油相是納米乳制劑的必需成分,選用時需根據(jù)藥物性質(zhì)、溶解度、市場售價、劑型特點、安全性及臨床使用要求等綜合選定。水包油型納米乳劑通常選擇溶解度最大的油作為油相,如替米考星在肉豆蔻酸異丙酯中溶解度非常大,常用肉豆蔻酸異丙酯作為油相,載藥量能顯著提升。油相包含的范圍較大,揮發(fā)性油、非揮發(fā)性油、植物油、動物油脂、合成油脂等都可作為油相,如注射型納米乳劑常用注射用大豆油、注射用麻油、注射用茶油等,口服型納米乳劑以植物油、動物油、中藥揮發(fā)油等為主。

      1.2 水相

      水相顧名思義是以水為主要成分相,可以為水溶液或純水。一般對于單個藥物的水包油型納米乳,水以純水為主,蒸餾水、去離子水都是最佳選擇,而對于多種有效成分復(fù)合的水包油型乳劑來講,水相很多為某種成分的水溶液。拿獸藥最常用的液體飼料添加劑來講,維生素納米乳已經(jīng)在養(yǎng)殖領(lǐng)域應(yīng)用多年[2]。維生素根據(jù)溶解性質(zhì)大致分為兩類,一類為水溶性維生素,如B族維生素、VC、VK等,另一類是脂溶性維生素,以VA、VD、VE等為主,制備成水包油型乳劑時,水相的成分便更為復(fù)雜,VB1、VB2、VB6、VB12、葉酸、煙酰胺、VC、VK等都能作為水相組成部分。如果制備單純的脂溶性維生素納米乳,則水相就為單純的水。

      1.3 表面活性劑

      表面活性劑又稱為乳化劑,這是一種分子鏈一端親水,另一端親油的物質(zhì)。根據(jù)親水親油的親和力不同,常用親水親油平衡值(HLB)來表示某種表面活性劑的特性,臨床常用的吐溫-80的HLB值大概在15左右,這個值適合制備水包油型納米乳劑。而HLB較低的司盤類則比較適合制備油包水型乳劑。需要提醒的是,只有選擇的表面活性劑HLB值和所需乳化的油相的HLB值一致或相似時才能制得穩(wěn)定的納米乳劑,很多情況下通過用兩種或以上的表面活性劑進行復(fù)配,最終獲得合適HLB值。表面活性劑分為離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑兩類,前者通常HLB值較高,使用后副作用較大,有些還具有很強溶血作用,在納米乳類制劑中使用較少。后者在納米乳劑型中被廣泛使用,具有安全性高、穩(wěn)定性好、使用方便的特點。

      1.4 助表面活性劑

      多數(shù)情況下,劑型組分中還含有助表面活性劑,助表面活性劑以短鏈醇類為主,如乙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、三乙二醇、聚乙二醇200等。助表面活性劑在生產(chǎn)工藝中主要起到助乳化作用,可顯著降低制造過程中的體系黏稠度,確保各種物料混合均勻,還能增強乳化劑對油相的乳化效果,提升產(chǎn)品穩(wěn)定性。還有些助表面活性劑有增強藥物溶解度的作用,比如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在乙醇中的溶解度較大,形成乳滴后,一部分藥物在油相中溶解,一部分藥物在助表面活性劑中溶解,這種情況下,藥物在確保穩(wěn)定的前提下,載藥量能得到顯著提升。

      2 納米乳特點

      和普通制劑相比納米乳具有自身獨特的特點,主要表現(xiàn)在小尺寸效應(yīng)、藥物吸收途徑改變、靶向作用明顯、增加藥物水溶性以及改善藥物適口性等方面[3]。

      2.1 小尺寸效應(yīng)

      小尺寸效應(yīng)是納米乳劑型和其他普通劑型相比最具優(yōu)勢的一個效應(yīng),納米化后,藥物乳滴粒徑變得非常微小,比表面積顯著增大,口服后與腸道黏膜的接觸面就會顯著增加,這樣藥物的吸收率就提升顯著。

      2.2 藥物吸收途徑改變

      藥物納米化后其吸收途徑會發(fā)生一些改變,如果為水包油型納米乳劑,油相中的藥物主要通過腸道的淋巴管吸收和運輸,這樣就可以避開肝門靜脈進入肝臟,避開了肝臟對藥物的“首關(guān)效應(yīng)”問題,因此,獸醫(yī)臨床上所謂的口服藥物首次用藥加倍的這種說法并不適合納米乳劑,這就相對節(jié)約了用藥成本,也能減輕肝臟的藥物副作用。

      2.3 靶向作用

      在機體組織中,有一部分的免疫細胞具有吞噬納米級顆粒的特性,而這部分細胞同時也具有趨化性,向炎性區(qū)域游走。當(dāng)納米級的藥物微粒進入血液中后,很容易被這些免疫細胞作為異物捕獲,之后攜帶著這些藥物向炎性區(qū)域游走。在疾病發(fā)生過程中,絕大部分的病都是有炎癥產(chǎn)生的,尤其是感染類疾病,包括病毒、細菌、真菌、寄生蟲等病原,藥物可通過這些免疫細胞的趨化性被帶至病灶部位,從而實現(xiàn)靶向給藥。

      2.4 增加藥物水溶性

      很多藥物因分子中含有疏水基團,溶水性較差,但臨床應(yīng)用時飲水給藥的需求是特別強烈的,尤其是當(dāng)下全價料使用較多,拌料給藥麻煩,注射給藥費時費力的條件下,飲水給藥已經(jīng)是很多養(yǎng)殖場的重要需求。藥物水溶性差使得飲水用藥變得困難,將藥物溶解在油相中,再通過納米乳化技術(shù)改良就可以實現(xiàn)用水無限稀釋而不析出的目標(biāo)。臨床上常用的難溶性藥物氟苯尼考、替米考星、紅霉素等都可制備成納米乳制劑來提升水中溶解度。

      2.5 改善藥物適口性

      納米乳劑型由于在液滴表面包被了一層輔料,對于適口性較差的藥物其味道可以減輕,尤其是苦味,使得藥物的適口性顯著提升。拿臨床最常用的中獸藥來講,中藥無論是原料藥還是提取物,其味道都是不愉快的,苦味較多,對于豬、犬等味覺敏感的動物來講,中藥的適口性很差,拌料時很容易導(dǎo)致采食量下降。將藥物制備成納米乳劑后,藥物的異味可以得到一部分遮蓋,適口性得到改善。

      3 納米乳劑型的推廣應(yīng)用問題

      納米乳劑型的獨特優(yōu)勢使得其在畜牧獸醫(yī)領(lǐng)域得到了一定的推廣和應(yīng)用,但同時也不得不承認,納米乳劑型在推廣應(yīng)用中也暴露了不少問題。

      3.1 用藥成本較高

      藥物要想得到納米級的乳化,表面活性劑、油相、水相是必需成分,而表面活性劑和油相通常成本較高,且為了獲得較高載藥量的乳劑,很多時候油相比例能達到10%以上,表面活性劑含量能突破35%,這就導(dǎo)致成本顯著提升。對于養(yǎng)殖業(yè)來講,利潤關(guān)系到養(yǎng)殖場的運營狀況,如果用藥成本過大,納米乳劑型的推廣阻力會很大。

      3.2 對儲存條件有較高要求

      納米乳制劑成品常溫下通常為液體,一般情況下液體制劑穩(wěn)定性相對差一些,拿維生素納米乳來講,普通固體粉劑保質(zhì)期一般都能達到2~3年,同時只需要在常溫下陰涼、干燥、通風(fēng)的地方貯藏即可,而納米乳制劑由于是乳劑,如果儲存溫度過高容易發(fā)生破乳現(xiàn)象,通常需要在低于30℃環(huán)境下貯藏。大部分的納米乳劑抗凍性一般,低溫環(huán)境中可出現(xiàn)結(jié)冰,恢復(fù)室溫解凍后有些藥物體系會出現(xiàn)渾濁、分層、變色,甚至有藥物析出等情況發(fā)生。因此,納米乳劑型對儲存條件有著較高的要求,一般在4~30℃之間。

      3.3 注射使用存在安全隱患

      納米乳由于其中含有較高量的表面活性劑,這些表面活性劑很容易與細胞表面的磷脂雙分子層發(fā)生作用,導(dǎo)致細胞功能受損??诜愔苿┻@些副作用不明顯,注射類的制劑在使用后容易出現(xiàn)溶血現(xiàn)象,紅細胞的細胞膜在表面活性劑作用下發(fā)生破裂,內(nèi)容物溢出。一般表面活性劑濃度低于3%時使用相對安全,如果高于3%注射后局部就有溶血痕跡,而很多納米乳中的表面活性劑含量是高于3%的,導(dǎo)致注射使用存在一定風(fēng)險。雖然這種安全性事件一般對動物生產(chǎn)性能影響較小,但實際推廣時也造成了一定阻礙。

      3.4 申報標(biāo)準(zhǔn)難度大

      納米乳劑型是一種新的劑型,制備成產(chǎn)品推廣必須要有嚴(yán)格的檢驗標(biāo)準(zhǔn),這個標(biāo)準(zhǔn)要么使用現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn),要么重新申報標(biāo)準(zhǔn)。對于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)來講,納米乳制劑在檢驗時受影響較大,如中藥類口服液檢驗時用到薄層分析較多,而納米乳按照口服液標(biāo)準(zhǔn)分析時由于表面活性劑對藥物有效成分的擴散產(chǎn)生影響,導(dǎo)致結(jié)果很容易出現(xiàn)雜色帶。如果不采用現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn),而是重新申報標(biāo)準(zhǔn)或直接申報新獸藥,這種情況下申報周期很長,對企業(yè)財力、人力、物力要求高,而絕大部分獸藥企業(yè)都是中小企業(yè),沒有自身研發(fā)中心,使得乳化技術(shù)推廣速度受到影響。

      4 討論

      納米乳制劑是一種新的獸藥制劑,雖然推廣過程中存在一定的困難,但隨著行業(yè)需求的加大以及養(yǎng)殖業(yè)規(guī)模化、集約化發(fā)展,該技術(shù)在實際臨床領(lǐng)域必然會得到更加廣泛地應(yīng)用。拿常見的替米考星納米乳來講,同規(guī)格的產(chǎn)品,納米乳劑型的實際生物利用度更高,同時藥殘也顯著降低,深受廣大養(yǎng)殖集團的青睞,符合動物食品安全發(fā)展趨勢。相信隨著社會的進步和養(yǎng)殖防病要求的提高,納米乳技術(shù)會得到越來越廣泛地應(yīng)用。

      參考文獻:

      [1] 紀(jì)倩,陳敬華.納米乳的研究進展及應(yīng)用[J].今日藥學(xué),2017,27(12):859-864.

      [2] 史迎迎,趙慶楓,趙作帥,等.復(fù)方維生素納米乳對海蘭褐蛋雞產(chǎn)蛋后期生產(chǎn)性能、蛋品質(zhì)的影響[J].黑龍江畜牧獸醫(yī)(上半月),2020(7):109-111+115.

      [3] 劉岳,曹丹丹.納米乳在獸醫(yī)藥劑學(xué)中的應(yīng)用[J].畜牧獸醫(yī)科技信息,2018(10):155.

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