呂 鵬，徐曉勇，馬芬芬，張 玉，黃怡菲

哌拉西林-他唑巴坦作為半合成、含有β內(nèi)酰胺酶抑制劑的廣譜青霉素，對多種革蘭陽性和陰性的需氧菌及厭氧菌具有抗菌活性，與其他青霉素相比，哌拉西林-他唑巴坦對銅綠假單胞菌具有較強抗菌活性[1]。其安全性良好，臨床應用中最常見的不良反應（ADR）是過敏反應、皮疹、胃腸道不適，包括腹瀉、便秘、惡心、嘔吐和腹痛等癥狀，其他不良反應包括神經(jīng)毒性、肝毒性、電解質(zhì)和酸堿紊亂等[2]。另外，哌拉西林-他唑巴坦引起的血液系統(tǒng)不良反應較為罕見，包括凝血功能障礙、血小板減少癥和溶血性貧血、中性粒細胞減少癥等，易被忽視或誤診，有時可能危及生命[3]。近年來，隨著臨床的廣泛使用，國內(nèi)外關(guān)于哌拉西林-他唑巴坦相關(guān)中性粒細胞減少癥的個案報道越來越多，但系統(tǒng)性的研究評價較少。因此，本文對國內(nèi)外報道的哌拉西林-他唑巴坦導致中性粒細胞減少癥的個案進行回顧性調(diào)研，探索其臨床特征、治療轉(zhuǎn)歸，分析其可能機制，為臨床個體化應用提供參考。

1 材料與方法

1.1 檢索方法和資料來源

以“piperacillin/tazobactam and neutropenia”“piperacillin/tazobactam and bone marrow depression”為關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，以“哌拉西林-他唑巴坦”“粒缺”“中性粒細胞減少”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間均自建庫至2021年5月。

1.2 統(tǒng)計方法

回顧性分析所納入的個案報道，收集患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、感染類型、合并用藥、哌拉西林-他唑巴坦用法用量及持續(xù)時間、中性粒細胞減少癥發(fā)生時間及轉(zhuǎn)歸結(jié)果等信息，對其進行統(tǒng)計分析。根據(jù)Naranjo’s 評估量表的要求，按既定的10個問題，對所納入病例進行ADR評價[4]。見表1?？傇u分≥9分判定為“肯定”，評分5～8分為“很可能”，評分1～4分為“可能”，評分≤0 為“可疑”。

表1 Naranjo’s藥物不良反應評估表Table 1 Naranjo adverse drug reactions probability scale

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共檢索到文獻216篇 （中文11篇，英文205篇），排除重復及不相關(guān)的文獻，最終得到符合要求的文獻21篇（中文6篇，英文15篇），病例共22例。納入的22例患者中，男12例，女10例；年齡分布廣泛，平均年齡47.0歲，最大年齡91歲，最小年齡13月齡?！?0歲患者12例，占54.5%。感染類型為：肺部感染11例，骨髓炎3例，糖尿病足及壞疽2例，盆腔膿腫、急性胰腺炎、顱內(nèi)感染、蜂窩織炎、無癥狀菌尿、肝膿腫各1例；22例患者中，8例明確感染病原菌，主要為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、腸球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌等，見表2。

2.2 哌拉西林-他唑巴坦給藥方案

22例患者中，除3例未提及哌拉西林-他唑巴坦給藥方案外，15例患者采用腎功能正常的成人常規(guī)推薦方案（4.5 g每8小時1次），其余4例分別為5.0 g每天2次、1.125 g每8小時1次、3.375 g 每6小時1次、2.25 g每6小時1次；哌拉西林-他唑巴坦用藥持續(xù)時間為3～28 d，平均時間為16.8 d；累積劑量為20.25～378 g，平均累積劑量為211.80 g；6例患者選擇聯(lián)合其他抗菌藥物進行抗感染治療，主要為阿米卡星、阿奇霉素、甲硝唑、萬古霉素等抗菌藥物，見表2。

表2 患者一般資料及哌拉西林-他唑巴坦使用情況Table 2 Patient characteristics and details of piperacillin-tazobactam treatment

2.3 Naranjo’s藥物ADR評估結(jié)果

按照Naranjo’s評估量表的要求對所納入的22例個案進行ADR評價，按照既定的10個問題，根據(jù)判定標準進行評分。最終所納入的22例個案中，5例判定為“肯定”，15例判定為“很可能”，2例判定為“可能”，見表3。

表3 個案Naranjo’s評估結(jié)果Table 3 Causality of adverse drug reactions probability based on Naranjo scale scores

2.4 ADR發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸

22例患者在使用哌拉西林-他唑巴坦前的中性粒細胞絕對值（ANC）及百分比均處于正常范圍，使用哌拉西林-他唑巴坦后，除3例未提及ANC外，10例患者ANC＜0.5×109/L，出現(xiàn)重度中性粒細胞減少，6例ANC為（0.5～1.0）×109/L，2例ANC為（1.0～1.5）×109/L，1例ANC為1.9×109/L。所有患者在使用哌拉西林-他唑巴坦后發(fā)生中性粒細胞減少癥的時間為3～28 d，其中，13例患者 在≥15 d后發(fā)生ADR。最終，22例患者在停用哌拉西林-他唑巴坦或同時給予皮下注射粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、口服地榆升白片、利血生及更換抗感染治療方案等處理7 d左右，ANC及其他血常規(guī)指標逐漸恢復至正常范圍。見表4。

表4 （續(xù)）Table 4（continued）

表4 中性粒細胞減少癥發(fā)生及轉(zhuǎn)歸Table 4 Occurrence and outcome of neutropenia

3 討論

中性粒細胞減少癥定義為成人外周血ANC低于2.0×109/L，兒童≥10歲低于1.8×109/L或＜10歲低于1.5×109/L，根據(jù)NCI-CTCAE 5.0標準將中性粒細胞減少分為4級，1級：1.5×109/L≤ANC＜2.0×109/L，2級：1.0×109/L≤ANC＜1.5×109/L，3級：0.5×109/L≤ANC＜1.0×109/L，4級：ANC＜0.5×109/L[26-27]?，F(xiàn)有研究表明，骨髓抑制是β內(nèi)酰胺類抗生素少見但嚴重的不良反應，包括中性粒細胞減少、血小板減少和罕見的溶血性貧血[4]。 目前，一項系統(tǒng)評價進一步證實了哌拉西林可導致骨髓抑制，其中性粒細胞減少癥的發(fā)生率為0.04%～34%[28]，但哌拉西林-他唑巴坦相關(guān)的中性粒細胞減少癥的發(fā)生率尚不明確[29]。

通過文獻分析發(fā)現(xiàn)，患者使用哌拉西林-他唑巴坦后出現(xiàn)中性粒細胞減少癥時，常伴有發(fā)熱、皮疹、血紅蛋白、血小板減少。Wang等[30]系統(tǒng)性評價哌拉西林-他唑巴坦對血液系統(tǒng)的影響，結(jié)果顯示，哌拉西林-他唑巴坦相關(guān)的血液系統(tǒng)不良反應主要表現(xiàn)為溶血性貧血（40.3%）、血小板減少（37.1%）和中性粒細胞減少（19.4%），且中性粒細胞減少的程度和持續(xù)時間與患者感染的嚴重程度相關(guān)。

現(xiàn)有資料顯示，哌拉西林-他唑巴坦的用藥維持時間和累積劑量與中性粒細胞減少癥的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)性。一般來說，患者在使用β內(nèi)酰胺類抗生素，特別是哌拉西林及哌拉西林-他唑巴坦治療10 d內(nèi)很少發(fā)生中性粒細胞減少[13，31]。Peralta等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在使用哌拉西林-他唑巴坦治療骨關(guān)節(jié)感染時，哌拉西林-他唑巴坦使用時 間≥10 d時，中性粒細胞減少癥發(fā)生率為34%，且哌拉西林-他唑巴坦誘導中性粒細胞減少與其累積劑量（204～612 g）和治療時間（18～51 d）有關(guān)。另外，Benli等[33]探討哌拉西林-他唑巴坦血液系統(tǒng)不良反應的發(fā)生率和危險因素時發(fā)現(xiàn)，重復或長期使用哌拉西林-他唑巴坦可能是導致溶血性貧血、血小板減少或中性粒細胞減少的危險因素，且中性粒細胞減少的發(fā)生率隨哌拉西林-他唑巴坦累積劑量的增加而增加。本文納入的22例患者中，13例患者在使用哌拉西林-他唑巴坦≥15 d后發(fā)生中性粒細胞減少癥，平均累積劑量為211.80 g，且ANC多在停藥7 d內(nèi)恢復正常水平。

目前，哌拉西林-他唑巴坦引起中性粒細胞減少癥的機制尚不明確，可能為：①免疫介導，1份已發(fā)表的病例報告檢測到免疫介導的中性粒細胞減少癥存在抗青霉素的IgG抗體[11]；②哌拉西林-他唑巴坦對骨髓直接毒性作用[22]。本文所引用的4個案例中，患者出現(xiàn)中性粒細胞減少后進行骨髓涂片均顯示粒細胞成熟阻滯，這種骨髓抑制通常為可逆的，停藥后可恢復[11，13，15，18]。

現(xiàn)有資料多為個案報道和小型回顧性分析，存在一定局限性：①回顧性病例對照研究可能受到選擇偏倚的影響；②患者可能同時需使用多種藥物治療，其他藥物對中性粒細胞的影響不能完全排除。因此，仍需大樣本、多中心的隨機對照研究進一步證實。通過文獻分析我們發(fā)現(xiàn)，患者使用哌拉西林-他唑巴坦出現(xiàn)中性粒細胞減少時，常伴有發(fā)燒、惡心、嘔吐、斑疹、出汗、抽筋、肌痛等臨床癥狀，且發(fā)熱及皮疹可能先于中性粒細胞減少出現(xiàn)，因此，可為醫(yī)務(wù)人員提供警示信號。其血液系統(tǒng)不良反應容易被臨床忽視或誤診，對于長期接受哌拉西林-他唑巴坦治療或特定疾病患者應更加注意，及時發(fā)現(xiàn)和糾正哌拉西林-他唑巴坦相關(guān)的中性粒細胞減少癥。