謝良玉?曹盛楠?李華忠?師彬?陳元振?王丹丹

【摘要】 椎間盤退行性變（退變）在臨床診療中十分常見。據(jù)統(tǒng)計，60歲以上人群椎間盤退變的發(fā)生率高達(dá)90%以上，嚴(yán)重影響患者的生活和工作，給社會帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。影響椎間盤退變的因素包括年齡、遺傳、代謝物質(zhì)的交換、創(chuàng)傷、生物力學(xué)等，其中生物力學(xué)因素（壓力、牽張力、剪切力、扭轉(zhuǎn)力）是重要的原因之一。而不同的作用力以及作用力大小、頻率、作用時間等對椎間盤退變的影響也各不相同。該文主要總結(jié)了剪切力與椎間盤退變的相關(guān)前沿研究，旨在分析剪切力對椎間盤各個組成部分退變的影響和作用機(jī)制，為進(jìn)一步闡明椎間盤退變的發(fā)生機(jī)制奠定基礎(chǔ)，為臨床診療和康復(fù)保健提供參考。

【關(guān)鍵詞】 椎間盤退行性變;剪切力;纖維環(huán);髓核;軟骨終板

The effect of shear stress on intervertebral disc degeneration and its mechanism Xie Liangyu，Cao Shengnan， Li Huazhong， Shi Bin， Chen Yuanzhen，Wang Dandan. Shandong First Medical University & Shandong Academy of Medical Sciences; Bone Biomechanics Engineering Laboratory of Shandong Province; Department of Rrthopedics and Traumatology of Traditional Chinese Medicine， Neck-Shoulder and Lumbocrural Pain Hospital of Shandong First Medical University， Ji′nan 250062， China

Corresponding author， Wang Dandan， E-mail： ddwang@sdfmu.edu.cn

【Abstract】 Intervertebral disc degeneration （IDD） is a common disease in clinical practice. According to statistics， the incidence of IDD exceeds 90% in the population aged > 60 years old， which severely affect the patients normal life and work and bring huge economic burden to the society. Age， genetics， transport of metabolites， trauma and biomechanics are the influencing factors of IDD. Among which， biomechanical factors （pressure， tension， shear force and torsion force） are the important factors affecting IDD. Different force， magnitude and frequency of force and duration of force exert different effects on IDD. In this article， relevant researches on shear force and IDD were briefly summarized， aiming to investigate the effect and mechanism of shear force on the degeneration of intervertebral disc components. The study lays important foundation for further elucidating the pathogenesis of IDD and provides reference for clinical diagnosis and treatment.

【Key words】 Intervertebral disc degeneration; Shear force; Annulus fibrosus; Nucleus pulposus; Cartilage endplate

椎間盤退行性變（退變）是引發(fā)下腰痛的重要原因，可導(dǎo)致椎間盤突出、脊柱不穩(wěn)、神經(jīng)脊髓病變等[1]。在日常生活中，人體在運(yùn)動時，椎間盤會持續(xù)受到壓力、牽張力、扭轉(zhuǎn)力等多種組合的循環(huán)重復(fù)載荷的影響，在扭轉(zhuǎn)運(yùn)動時主要受剪切力影響，生物力學(xué)因素能通過影響椎間盤細(xì)胞的代謝、細(xì)胞外基質(zhì)、相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)而引發(fā)椎間盤退變[2]。其中，不同強(qiáng)度、頻率、不同作用時間的作用力對纖維環(huán)、髓核和軟骨終板的外在形態(tài)及細(xì)胞微環(huán)境的改變也各不相同。處于正常狀態(tài)下的椎間盤符合沃爾夫定律，適宜的載荷刺激會促進(jìn)細(xì)胞的生長、基質(zhì)的重構(gòu)，減輕應(yīng)激反應(yīng)，有利于椎間盤發(fā)揮其生理功能，而不適宜的載荷刺激會抑制細(xì)胞的活性、加劇椎間盤退變。健康和退變髓核的生物力學(xué)特性被認(rèn)為是未來椎間盤修復(fù)再生策略的重點。本文主要對剪切力對纖維環(huán)、髓核和軟骨終板的影響及分子作用機(jī)制等方面進(jìn)行綜述。

一、剪切力對纖維環(huán)和髓核的影響

Michalek等[3]研究了橫向和圓周方向上動態(tài)剪切力對纖維環(huán)微觀結(jié)構(gòu)的影響，并分析了彈性蛋白在調(diào)節(jié)纖維環(huán)變形時所起的作用，發(fā)現(xiàn)纖維環(huán)內(nèi)部的剪切力可以破壞彈性蛋白，使纖維環(huán)發(fā)生放射狀的斷裂和纖維板層的分離，最終導(dǎo)致髓核疝出，使椎間盤的整體性受到破壞。AE61A4C3-F6B7-446F-BECC-248058CED37E

扭轉(zhuǎn)過程中纖維環(huán)受力過大會使纖維環(huán)與軟骨終板的連接部位發(fā)生撕裂，改變力的傳導(dǎo)，影響椎間盤的應(yīng)力分布，從而加速椎間盤退變。Barbir等[4]對組織施加頻率為1 Hz的循環(huán)扭轉(zhuǎn)載

荷，扭轉(zhuǎn)角度為5°、15°和30°，發(fā)現(xiàn)循環(huán)載荷刺激不僅能使彈性蛋白mRNA的表達(dá)明顯上調(diào)，還能使血小板反應(yīng)蛋白解整合素金屬肽酶4（ADAMTS-4）基因、炎癥因子IL-1β及TNF-α、髓核內(nèi)聚集蛋白聚糖、組織金屬蛋白酶抑制因子3（TIMP3）表達(dá)上調(diào)，隨著扭轉(zhuǎn)角度的增加，相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)也上調(diào)。小幅度的脊柱扭轉(zhuǎn)能增加椎間盤的高度，減少椎間盤的壓力，促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸，而大幅度的扭轉(zhuǎn)會增加椎間盤損傷的風(fēng)險。Chan等[5]使用伺服液壓試驗機(jī)對牛尾進(jìn)行扭轉(zhuǎn)（1 h/d，

持續(xù)4 d），結(jié)果顯示，當(dāng)扭轉(zhuǎn)角度為2°時，纖維環(huán)細(xì)胞的活力增強(qiáng)，髓核細(xì)胞代謝程度隨著扭轉(zhuǎn)幅度的增加而降低，細(xì)胞凋亡程度也顯著增強(qiáng)。基質(zhì)金屬蛋白酶13（MMP-13）、雙糖鏈蛋白多糖（BGN）和核心蛋白聚糖（DCN）基因表達(dá)隨著扭轉(zhuǎn)幅度的增加而不斷上調(diào)。扭轉(zhuǎn)時纖維環(huán)和髓核細(xì)胞蛋白聚糖（ACAN）、Ⅱ型膠原A1（COL2A1）和胱天蛋白酶8（CASP8）表達(dá)也呈上調(diào)趨勢。Chou等[6]對人環(huán)狀纖維細(xì)胞分別施加強(qiáng)度為1 dyn/cm2

和10 dyn/cm2流體剪切力，作用時間4 h，發(fā)現(xiàn)Ⅰ型膠原的表達(dá)隨著剪切力刺激強(qiáng)度的增加而上調(diào)，在強(qiáng)度為10 dyn/cm2時MMP-1的表達(dá)比在0或1 dyn/cm2的強(qiáng)度作用下明顯升高，但是其在0與1 dyn/cm2強(qiáng)度作用下的表達(dá)無差異，MMP-3和ADAMT-4在3組中也發(fā)生類似變化。以上研究表明不同強(qiáng)度剪切力對纖維環(huán)細(xì)胞基因表達(dá)和細(xì)胞外基質(zhì)成分有著不同的影響。

二、剪切力對軟骨終板的影響

垂直載荷作用下椎體與終板之間也會發(fā)生與椎體平行的剪切力，使椎體與椎間盤之間發(fā)生位移，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)剪切力可以引起軟骨終板鈣化，降低孔隙率，終板滲透率或孔隙率的異常會引發(fā)椎間盤退變[7]。有研究者發(fā)現(xiàn)當(dāng)椎間盤受到軸向機(jī)械載荷時，軟骨終板的細(xì)胞外基質(zhì)會發(fā)生改變，當(dāng)椎間盤受到異常機(jī)械載荷時會刺激MMP基因表達(dá)[8-9]。剪切力可引起軟骨終板與椎體分離，加速軟骨終板細(xì)胞凋亡，減少椎間盤的營養(yǎng)供給，使細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。軟骨終板退變導(dǎo)致相鄰節(jié)段椎間盤的活性降低，椎間盤的高度降低，纖維環(huán)出現(xiàn)塌陷，脊索細(xì)胞和軟骨細(xì)胞丟失，細(xì)胞外基質(zhì)中的Ⅱ型膠原減少，Ⅰ型膠原增加。由于Ⅱ型膠原是終板軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分之一，其含量下降會使基質(zhì)合成蛋白多糖的能力減弱，進(jìn)一步引起其受力與應(yīng)力傳導(dǎo)的改變。

林勝磊等[10]對兔L4/L5節(jié)段的軟骨終板施加50 N的剪切力引起軟骨終板鈣化，椎體周圍形成骨贅，并且出現(xiàn)終板移位的現(xiàn)象。MRI顯示終板的形態(tài)發(fā)生改變，椎間盤發(fā)生脫水退變?yōu)楹陂g盤。軟骨終板細(xì)胞數(shù)量減少，軟骨細(xì)胞異常、膠原纖維之間出現(xiàn)裂隙，排列紊亂，軟骨下骨的骨小梁結(jié)構(gòu)破壞產(chǎn)生了新的骨小梁。軟骨終板細(xì)胞可以合成髓核的基質(zhì)物質(zhì)，進(jìn)而影響髓核的涵水能力。軟骨終板硬化、鈣化、增厚會減少椎間盤有氧血液供應(yīng)，抑制營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致乳酸濃度升高，pH值降低，進(jìn)一步加劇椎間盤退變。

三、剪切力影響椎間盤退變的分子信號傳導(dǎo)機(jī)制

不同的剪切力對椎間盤結(jié)構(gòu)、細(xì)胞功能和退變的影響不同。近年來，研究者通過體外培養(yǎng)髓核細(xì)胞、纖維環(huán)細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等，研究了剪切力對細(xì)胞增殖、凋亡等生物學(xué)功能的影響及其分子信號傳導(dǎo)機(jī)制。

較多研究表明剪切力可通過調(diào)節(jié)整合素、細(xì)胞骨架、G蛋白、酪氨酸激酶受體、牽張激活離子通道等，將外界力學(xué)信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞內(nèi)生物學(xué)效應(yīng)[11] 。剪切力可影響內(nèi)皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞等的增殖、分化、遷移、凋亡，活化離子通道和信號通路。其中整合素是生物力學(xué)敏感性感受器，可以響應(yīng)機(jī)械力的刺激，激活局部黏著斑激酶（FAK），調(diào)節(jié)下游的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK），進(jìn)一步激活下游的核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1（AP-1），從而在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。

椎間盤內(nèi)部受到Ⅱ型膠原、糖胺多糖及糖胺聚糖等相互作用會形成多孔隙體系，將受到的壓縮力轉(zhuǎn)化為流體剪切力。有研究者通過給髓核細(xì)胞加載不同強(qiáng)度和作用時間的剪切力來檢測髓核細(xì)胞在不同的剪切力環(huán)境下的分子機(jī)制變化。Wang等[12]采用流體腔對培養(yǎng)的髓核細(xì)胞進(jìn)行加載，發(fā)現(xiàn)在作用時間為1 h、剪切力強(qiáng)度為1 dyn/cm2時，p-ERK1/2的磷酸化水平升高，ERK1/2的蛋白水平下降;當(dāng)作用時間為4 h時，肌動蛋白的信號強(qiáng)度增強(qiáng)且形成明顯的應(yīng)力纖維，流體剪切載荷還會使髓核細(xì)胞空泡中的細(xì)胞角蛋白8顆粒消失。姚依村[13]使用改良的流行平板流動腔室，對體外培養(yǎng)的髓核細(xì)胞施加不同強(qiáng)度剪切力（0、6、12、18、24 dyn/cm2），加載不同的作用時間（0、15、30、45、60、90 min），觀察剪切力對髓核細(xì)胞骨架的影響。結(jié)果顯示剪切力強(qiáng)度為12 dyn/cm2、持續(xù)時間為45 min時，髓核細(xì)胞凋亡相關(guān)因子BAD、Bax以及相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)。當(dāng)剪切載荷 ≥12 dyn/cm2

或者持續(xù)時間 ≥45 min時，髓核細(xì)胞凋亡相關(guān)因子BAD、Bax以及Caspase-3基因表達(dá)上調(diào)，過度的流體剪切力會使微絲微管發(fā)生移位，細(xì)胞骨架紊亂，髓核細(xì)胞凋亡，椎間盤內(nèi)細(xì)胞減少。細(xì)胞受到剪切力作用后，將機(jī)械信號轉(zhuǎn)化為生物化學(xué)信號從而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，ERK5信號通路可因剪切力的影響直接活化，也可以由流體剪切力引發(fā)的細(xì)胞骨架的變化被激活，進(jìn)而影響細(xì)胞的增殖、凋亡、分化、遷移，不同強(qiáng)度的流體剪切力對椎間盤細(xì)胞的生物學(xué)影響各有不同（表1）。

一定強(qiáng)度和持續(xù)時間的剪切力可以提高ERK5信號通路基因轉(zhuǎn)錄的活性，且ERK5轉(zhuǎn)錄活性的增高與作用強(qiáng)度和時間并非呈線性關(guān)系，而是先增強(qiáng)，再進(jìn)入平臺期，然后逐漸放緩。有學(xué)者證實ERK5信號通路能夠引發(fā)椎間盤退變，因為其可以激活髓核細(xì)胞c-fos，而c-fos能抑制Ⅱ型膠原和黏多糖表達(dá)從而改變細(xì)胞外基質(zhì)成分。Ye等[14]的研究顯示剪切力可以激活FAK-MEK5-ERK5-（c-fos）-（AP-1）信號通路，剪切力作用影響AP-1，使髓核細(xì)胞IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1、單核細(xì)胞趨化蛋白1和一氧化氮等炎癥因子水平升高，Ⅱ型膠原、蛋白多糖、細(xì)胞角蛋白8、MAP-1、MAP-2、MAP-4等骨架蛋白水平降低。Chen等[15]使用Streamer 平行板流動室給大鼠髓核細(xì)胞加載流體剪切力，發(fā)現(xiàn)當(dāng)強(qiáng)度為12 dyn/cm2、作用時間為2 h時，髓核細(xì)胞硫酸鹽黏多糖含量和聚集蛋白聚糖水平顯著升高;當(dāng)強(qiáng)度為12 dyn/cm2、作用時間為3 h時，髓核細(xì)胞MMP-13蛋白水平明顯降低;當(dāng)剪切力強(qiáng)度為24 dyn/cm2、作用時間為3 h時，硫酸鹽黏多糖含量、COL2A1和聚集蛋白聚糖的蛋白水平明顯降低?？姾Ｐ鄣萚16]研究剪切力對髓核細(xì)胞miRNA-222及c-fos的影響，發(fā)現(xiàn)在剪切力的作用下，髓核細(xì)胞miRNA-222表達(dá)被抑制，c-fos表達(dá)上調(diào)，且FAK-ERK5的活性增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)了髓核細(xì)胞的凋亡。以上研究表明，適度的剪切力會促進(jìn)椎間盤內(nèi)部細(xì)胞外基質(zhì)的合成代謝，抑制細(xì)胞內(nèi)的分解代謝，而高強(qiáng)度的剪切力則促進(jìn)細(xì)胞分解代謝進(jìn)程，促進(jìn)椎間盤退變。流體剪切力可以通過相關(guān)分子信號傳導(dǎo)通路影響椎間盤退變（圖1）。隨著年齡的增長，椎間盤髓核內(nèi)的脊索細(xì)胞逐漸演變?yōu)轭愜浌羌?xì)胞，軟骨細(xì)胞與髓核細(xì)胞從細(xì)胞形態(tài)與細(xì)胞外基質(zhì)有相似之處，因而在研究剪切力對髓核細(xì)胞的影響時，可以參照剪切力的強(qiáng)度與時間對軟骨細(xì)胞的影響。AE61A4C3-F6B7-446F-BECC-248058CED37E

四、展 望

在眾多影響椎間盤退變的生物力學(xué)作用中，剪切力是其中重要的作用力之一。脊柱在扭轉(zhuǎn)過程中產(chǎn)生的剪切力不僅對椎間盤各組成部分的形態(tài)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，纖維環(huán)細(xì)胞和髓核細(xì)胞受到剪切力刺激也將產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)。相關(guān)研究證實，機(jī)械載荷可以激活整合素繼而激活下游ERK1/2，整合素α1的亞基也能傳遞力學(xué)信號，使非受體酪氨酸激酶（Src）蛋白磷酸化從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，實現(xiàn)力學(xué)信號向生物化學(xué)信號的轉(zhuǎn)變，從而影響髓核細(xì)胞的增殖、分化、遷移、凋亡以及細(xì)胞外基質(zhì)Ⅱ型膠原和蛋白多糖的合成，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)[17]。機(jī)械敏感性蛋白壓電式機(jī)械敏感離子通道（Piezo）在髓核細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等細(xì)胞中均有表達(dá)，可以介導(dǎo)剪切力、壓力、牽張力等力學(xué)作用向機(jī)體生物化學(xué)方面轉(zhuǎn)化[18]。

近些年，各種力學(xué)因素對椎間盤的影響方面已經(jīng)取得了一定的研究進(jìn)展，相對于其他力學(xué)因素，細(xì)胞對剪切力這種力學(xué)形式更為敏感。本課題組的前期研究顯示，手法治療會引起椎間盤內(nèi)部流體流動，進(jìn)而影響椎間盤內(nèi)部的微環(huán)境[19]。流體流動產(chǎn)生的剪切力，會引發(fā)細(xì)胞骨架的變化，細(xì)胞骨架是影響細(xì)胞形態(tài)和力學(xué)生物學(xué)效應(yīng)的主要因素。有研究顯示，機(jī)械刺激對細(xì)胞病理生理的調(diào)節(jié)主要通過細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞膜上的機(jī)械敏感性通道以及整合素、細(xì)胞骨架及細(xì)胞核等之間的相互聯(lián)系，細(xì)胞外基質(zhì)可通過細(xì)胞膜上跨膜受體與細(xì)胞內(nèi)骨架相連實現(xiàn)，細(xì)胞骨架可作用于細(xì)胞核，引起基因表達(dá)變化，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)功能[1]。

機(jī)械力加載的形式、大小、頻率對不同細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等生物學(xué)效應(yīng)的影響各不相同，組織剪切和流體剪切是人體廣泛的受力形式。闡釋剪切力的的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制，有利于通過調(diào)整和矯正來逆轉(zhuǎn)力學(xué)失衡所致的各種疾病。

力學(xué)整合的機(jī)械模型對于胚胎發(fā)育、人體器官組織各部分的形成有積極意義。揭示細(xì)胞的機(jī)械力學(xué)傳導(dǎo)，內(nèi)部微環(huán)境的改變，對維持組織穩(wěn)態(tài)具有重要意義。深入分析剪切力對椎間盤退變的內(nèi)部分子機(jī)制的影響，可為運(yùn)動和相關(guān)手法治療對椎間盤疾病的影響提供研究思路，使椎間盤的組織工程及再生醫(yī)學(xué)得以發(fā)展[20]。

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（收稿日期：2021-10-15）

（本文編輯：洪悅民）AE61A4C3-F6B7-446F-BECC-248058CED37E