王 亮 徐 婧 陳發(fā)東

（1同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院心血管內(nèi)科 上海 200120；2同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院心血管內(nèi)科 上海 200065）

達沙替尼（Dasatinib，DAS）是治療慢性髓性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）的第二代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），用于對包括伊馬替尼在內(nèi)的治療方案耐藥或不能耐受的慢性粒細胞白血病所有病期的成人患者，也用于治療對其他療法耐藥或不能耐受的費城染色體陽性的急性淋巴細胞性白血病成人患者［1-2］。

達沙替尼在臨床研究中最常見的不良反應(yīng)有體液潴留、腹瀉和出血事件等［3］；少見的不良反應(yīng)包括肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）等主要見于國外報道。2015 年ESC 肺動脈高壓診斷和治療指南以及2018 年中國肺動脈高壓診斷和治療指南均把達沙替尼列為確定可以導(dǎo)致PAH 的藥物［4］。目前國內(nèi)報道PAH 相對較少，對該病臨床特征了解不足。我們報道1 例慢性粒細胞白血病患者服用達沙替尼過程中出現(xiàn)PAH 的病例，并對其臨床特征進行文獻復(fù)習(xí)和總結(jié)。

病例資料患者男性，56 歲，2018 年8 月因 “活動后胸悶氣促1 個月，加重半個月” 就診于同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院。患者曾于2013 年11 月行骨髓穿刺細胞學(xué)檢查，根據(jù)骨髓穿刺涂片、活檢、流式細胞學(xué)、染色體及融合基因檢查確診為慢性粒細胞性白血病。2013 年11 月起口服羥基脲治療，白細胞下降后聯(lián)合伊馬替尼0.4 g 每晚1 次治療，聯(lián)合治療8 個月后，全身出現(xiàn)紅色皮疹伴皮膚瘙癢，2014 年8 月起調(diào)整治療方案為達沙替尼100 mg 每晚1 次維持治療，2018 年7 月初出現(xiàn)活動后胸悶氣促，且癥狀進行性加重。2018 年8 月行超聲心動圖檢查提示右房室增大，肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）117 mmHg，三尖瓣環(huán)收縮期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）21 mm，微量心包積液。胸部CT 提示雙側(cè)胸腔積液，6 分鐘步行距離試驗（6-minute walking distance，6 MWD）為360 m，生 化 標 記 物NT-proBNP 為8 148 ng/L。右心導(dǎo)管檢查明確診斷毛細血管前性PAH。綜合患者病史、輔助檢查及右心導(dǎo)管檢查等數(shù)據(jù)，考慮達沙替尼導(dǎo)致PAH，故停服達沙替尼，予利奧西呱1 mg 每日3 次靶向治療，輔助利尿減輕心臟容量負荷，1 個月后改為利奧西呱2.5 mg 每日3 次治療，患者活動后胸悶氣促明顯緩解，并多次隨訪超聲心動圖、NT-proBNP 及6MWD，均提示PAH明顯好轉(zhuǎn)，超聲心動圖提示PASP 最低降至77 mmHg，NT-proBNP 最低降至319.4 ng/L，患者活動耐量明顯改善。因考慮需要繼續(xù)治療慢性粒細胞白血病，自2018 年11 月起每晚服用1 次達沙替尼50 mg，治療約20 天再次出現(xiàn)活動后胸悶氣促，復(fù)查 超 聲 心 動 圖 提 示 PASP 為 104 mmHg，NTproBNP 為1 457 ng/L，2018 年12 月起再次停服達沙替尼，改為尼洛替尼75 mg 每日2 次治療，繼續(xù)服用利奧西呱2.5 mg 每日3 次靶向治療，患者病情穩(wěn)定，2019 年5 月6MWD 為890 m?；颊咭蚪?jīng)濟原因，從2019 年6 月起停服利奧西呱，調(diào)整靶向治療藥物為安立生坦5 mg 每日1 次聯(lián)合西地那非25 mg每日3 次治療3 個月余，患者癥狀繼續(xù)好轉(zhuǎn)，多次隨訪心臟超聲提示肺動脈壓力正常，從2019 年10 月起停服PAH 靶向藥物至今，6 MWD 每次均能超過800 m，2021 年3 個月復(fù)查超聲心動圖提示肺動脈收縮壓約37 mmHg?；颊哂倚膶?dǎo)管檢查數(shù)據(jù)見表1，超聲心動圖數(shù)據(jù)見表2。

表1 右心導(dǎo)管檢查基線及隨訪數(shù)據(jù)Tab 1 Baseline and follow-up data of right heart catheterization

表2 患者超聲心動圖數(shù)據(jù)Tab 2 Data of patients'echocardiography

討論 PAH 是指各種原因?qū)е路窝苤貥?gòu)，肺血管阻力持續(xù)增加，肺動脈壓力升高，最終產(chǎn)生右心衰竭的臨床綜合征。右心導(dǎo)管檢查術(shù)（right heart catheterization，RHC）是診斷PAH 的金標準。20 世紀60 年代，減肥藥阿米雷司上市后導(dǎo)致PAH 大流行，才引起人們對PAH 的重視。根據(jù)目前最新的分類，藥物和毒物誘發(fā)的肺高血壓屬于第一大類PAH。

本例患者住院后行右心導(dǎo)管檢查提示mPAP為60 mmHg，mPCWP 為8 mmHg，明確診斷毛細血管前性PAH。行胸部CT、肺功能檢查排除呼吸系統(tǒng)疾病和/或缺氧所致PAH。肺動脈造影排除血栓相關(guān)可能。無左心疾病，風(fēng)濕免疫系統(tǒng)檢查及其他檢查均正常，排除結(jié)締組織疾病等其他因素導(dǎo)致PAH。該患者長期口服達沙替尼治療，無其他合并用藥，所以綜合患者病史及輔助檢查等結(jié)果，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)的病例報道［5-14］，考慮達沙替尼導(dǎo)致PAH。停服達沙替尼，給予抗PAH 治療后肺動脈壓力明顯好轉(zhuǎn)，再次服用后又出現(xiàn)升高，進一步證明了達沙替尼是誘發(fā)PAH 的病因。

目前國內(nèi)共有達沙替尼導(dǎo)致PAH 病例報道4例［15-18］，病例特點見表3。3 例女性，1 例男性，其中3例患者通過超聲心動圖診斷PAH，1 例通過右心導(dǎo)管確診，4 例患者在確診PAH 后停服達沙替尼，并經(jīng)過利尿劑等治療，PAH 均得到完全緩解，其中2例患者除常規(guī)治療外，還服用了PAH 靶向藥物治療。本例是國內(nèi)第5 例報道，且通過右心導(dǎo)管檢查確診，有長期隨訪數(shù)據(jù)，停服達沙替尼后經(jīng)過抗PAH 治療病情得到明顯改善，再次服用達沙替尼后肺動脈壓又加重，停藥并繼續(xù)抗PAH 治療后病情又明顯好轉(zhuǎn)直至完全緩解，長期隨訪病情穩(wěn)定未反復(fù)。

表3 國內(nèi)文獻報道達沙替尼導(dǎo)致肺動脈高壓病例特點Tab 3 Domestic literature reports on the characteristics of pulmonary hypertension caused by dasatinib

檢索文獻（表4）發(fā)現(xiàn)，達沙替尼導(dǎo)致的PAH 多數(shù)為長期治療后出現(xiàn)的并發(fā)癥，以右心衰為臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者合并有胸腔積液或心包積液，大部分病例經(jīng)過積極治療后病情可逆轉(zhuǎn)。本例患者使用達沙替尼47 個月后出現(xiàn)PAH，當(dāng)時為高危患者，停藥同時給予靶向治療，病情逐漸好轉(zhuǎn)，抗PAH 治療1 年余病情完全逆轉(zhuǎn)。

表4 國外文獻報道達沙替尼導(dǎo)致肺動脈高壓病例特點Tab 4 Foreign literature reports on the characteristics of pulmonary hypertension caused by dasatinib

國外研究發(fā)現(xiàn)［11］，達沙替尼導(dǎo)致PAH 的發(fā)病率至少為0.45%，目前國內(nèi)沒有具體發(fā)病率數(shù)據(jù)。達沙替尼是一種雙Src 和BCR-ABL 通道的TKI，用于治療CML［19］。目前，達沙替尼誘導(dǎo)PAH 的機制尚不完全明確。TKI 主要作用于血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）途 徑，而PDGF 途徑能夠參與PAH 的發(fā)病。Guignabert等［20］證明達沙替尼治療可導(dǎo)致人和嚙齒類動物的肺動脈內(nèi)皮損傷。研究表明，達沙替尼可導(dǎo)致肺血管損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體活性氧的產(chǎn)生，從而增加對PAH 發(fā)展的敏感性。

既往國內(nèi)4 例病例報道，從服用達沙替尼到發(fā)現(xiàn)PAH 中位時間約為35.5 個月。國內(nèi)目前報道5例患者（包含本例），中位年齡為47 歲。2012 年，Montani 等［21］發(fā)表法國注冊登記研究中相關(guān)病例分析，包 括8 例CML 和1 例Ph+ALL 患 者，明 確 為 達沙替尼誘導(dǎo)的PAH。啟動達沙替尼和診斷PAH 之間的中位時間為34 個月（8~48 個月），提示PAH 可能是達沙替尼的晚期并發(fā)癥。Shah 等［22］對BMS 公司藥物警戒數(shù)據(jù)庫中的41 例經(jīng)RHC 確診的PAH病例進行了臨床特征分析。分析表明，大多數(shù)患者（約63%）為女性，中位年齡52 歲。PAH 發(fā)病前達沙替尼持續(xù)治療時間從1 周到75 個月不等，平均為32.7 個 月，中 位 時 間 為31.5 個 月。Weatherald 等［11］對法國PAH 注冊登記研究中所有經(jīng)RHC 證實與達沙替尼治療相關(guān)的PAH 事件病例的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)女性患者占比約71%，中位年齡也是52 歲。 國外報道達沙替尼相關(guān)的PAH 中，多數(shù)為女性患者，可能與雌激素代謝有關(guān)［23］。

Shah 等［22］發(fā)現(xiàn)在達沙替尼導(dǎo)致的PAH 患者中有68%的患者出現(xiàn)了胸腔積液，還有部分患者同時合并了心包積液。文獻報道的患者服用達沙替尼劑量是每天70~140 mg，大部分患者是100 mg 每天1 次，國內(nèi)病例和國外病例使用劑量相似，目前仍不清楚PAH是否與達沙替尼呈現(xiàn)劑量相關(guān)性，但藥代動力學(xué)研究已經(jīng)明確每天2 次且大于100 mg 的劑量出現(xiàn)胸腔積液的風(fēng)險要高于100 mg 每天1 次的劑量［19］。

Montani 等［21］研究中接受PAH 靶向治療的2 例患者，心功能分級均為Ⅳ級，均合并胸腔積液，心臟指數(shù)（cardiac index，CI）<2.0 L·min-1·m-2，混合靜脈血氧飽和度（mixed venous oxygen saturation，SvO2）<60%。Weatherald 等［11］研 究 也 發(fā) 現(xiàn) 接 受PAH 靶向治療或鈣通道阻滯劑治療的患者臨床癥狀通常比未接受治療的患者更嚴重，且中位CI 明顯低于未接受治療的患者，表明臨床癥狀嚴重的患者，除了停用達沙替尼、接受利尿劑等常規(guī)治療外，還需要采用PAH 靶向藥物治療。既往國內(nèi)報道的4 例病例中，2 例患者采用了靶向治療。我們的患者也是在靶向治療1 年余后完全緩解，目前接受靶向治療的標準仍不明確。

本例患者通過右心導(dǎo)管檢查，結(jié)合臨床輔助檢查結(jié)果，根據(jù)2018 年世界肺動脈高壓大會簡化危險分層方法，患者為高危風(fēng)險，故給予抗PAH 治療，經(jīng)過治療后最終完全緩解。結(jié)合國內(nèi)外經(jīng)驗，我們建議危險分層為中高危的患者，接受靶向藥物治療，有助于病情早日緩解和完全逆轉(zhuǎn)。

目前使用靶向藥物治療的最佳時機和方式仍存在爭議，所以本病例在達沙替尼停藥后就開始了靶向治療，以獲得更快更好的治療結(jié)果。根據(jù)PATENT 研究，利奧西呱為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，可以顯著改善PAH 患者的6MWD、肺血管阻力和其他臨床結(jié)果［24］，且該藥不依賴內(nèi)源性NO濃度，所以我們選擇利奧西呱作為該患者初始治療，但針對達沙替尼導(dǎo)致PAH，選擇何種靶向治療方案最為合適，還有待于臨床研究進一步證實。

根據(jù)現(xiàn)有報道，大多數(shù)患者PAH 呈可逆性，而且文獻表明，達沙替尼導(dǎo)致的PAH 如能早期診斷、及時停用達沙替尼及進行相關(guān)治療，患者預(yù)后相對較好。Weatherald 等［11］研究表明，達沙替尼導(dǎo)致的PAH 患者，63%在停服達沙替尼并經(jīng)過抗PAH 治療后病情得到了明顯改善，但仍有37%的患者持續(xù)存在PAH。故對部分中高?；颊弑M早使用抗PAH治療可能是合理的，對持續(xù)存在PAH 的患者需要長期靶向治療，完全緩解的患者停藥后是否復(fù)發(fā)，仍需要長期隨訪數(shù)據(jù)。

綜上，臨床上長期服用達沙替尼的患者應(yīng)定期檢查心臟超聲，必要時行右心導(dǎo)管檢查，一旦發(fā)現(xiàn)有肺動脈壓力升高，應(yīng)及時停藥并終身禁用，并評估患者心功能狀態(tài)，中高危患者建議早期給予靶向藥物治療，才能積極改善患者預(yù)后。

作者貢獻聲明王亮 資料收集，論文撰寫，制表。徐婧 資料收集，論文修改。陳發(fā)東 病情分析及診療，論文指導(dǎo)及審核修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。