文/ Derek Pendlebury

在一次性系統(tǒng)中采用冷凍措施——是制藥企業(yè)擴大規(guī)模、提高工藝靈活性和操作效率、降低投入資本的有效方案。通過啟用批處理來降低企業(yè)的運營成本，可實現(xiàn)在更短的時間內(nèi)為更多的患者服務(wù)。預(yù)滅菌的一次性系統(tǒng)不需要進行第二次清潔或滅菌，因此維護和檢驗時間得到減少。同時，它可將大量昂貴的生物原料藥分批冷凍，以便根據(jù)實時商業(yè)需求或臨床需求生產(chǎn)藥物產(chǎn)品。

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在不同地區(qū)進行原料藥的生物加工和最終藥品的生產(chǎn)已成為普遍現(xiàn)象：在某一地點生產(chǎn)大量原料藥，將其冷凍封裝成許多更小的原料包，然后運送到另一地點進行最終的藥物加工。因此，使用由塑料生物容器、儲液袋、管路和連接器組成的集成式一次性凍融系統(tǒng)現(xiàn)已成為行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

雖然從技術(shù)層面上講，在細(xì)胞和基因療法中使用的生物材料并不是原料藥，但它們同樣需要在管路之間進行無縫運輸。在一次性組件中冷凍生物材料一直是管理物流的促成技術(shù)。自體細(xì)胞療法是指在醫(yī)院收集患者的自身細(xì)胞，然后將其送到實驗室進行操作、濃縮，最終作為藥物返回醫(yī)院注射到患者體內(nèi)的治療手段。由于患者的細(xì)胞是活性藥物成分，所以其容器的安全和物流過程容不得半點閃失。此外，在這一療法中，時間也至關(guān)重要，而且沒有任何多余的備用材料。由此可見，一次性凍融系統(tǒng)的所有部件在病人的健康解決方案中都起到非常重要的作用。

確保原料藥的生物完整性

各類法規(guī)都要求在整個制造、儲存、運輸和交付的過程中嚴(yán)格控制好生物制藥產(chǎn)品的質(zhì)量。整個流程通常包括原料藥的冷凍和解凍、將該純化物質(zhì)稀釋至目標(biāo)濃度、過濾并灌裝到選定的容器和封閉系統(tǒng)中，以及對其進行額外的加工、檢查、包裝、儲存、運輸和交付。由于生物制劑（大分子藥物）特別容易降解，冷凍技術(shù)應(yīng)運而生。冷凍技術(shù)允許在物流過程中維持原料藥的生物完整性，并且，該技術(shù)還可以在等待寶貴的下游工序的過程時保障產(chǎn)品的質(zhì)量。

對于原料藥的長期儲存和運輸，冷凍技術(shù)更優(yōu)于液體儲存。冷凍技術(shù)也可以進行拓展，延長各工藝流程之間的等待時間。在冷凍狀態(tài)下更容易保證藥劑符合溫控要求，并且原料藥與容器之間的相互作用會更少。除了能有效減少產(chǎn)品退化之外，冷凍技術(shù)還降低了操作環(huán)境變化所帶來的風(fēng)險。

隨著生物制藥公司進入新市場，涉及基因、細(xì)胞治療藥物在內(nèi)的全新臨床研究計劃的逐步啟動，保證如冷鏈之類的生物工藝的完整性愈發(fā)重要，且更富有挑戰(zhàn)性。

預(yù)滅菌的一次性凍融系統(tǒng)能夠代替?zhèn)鹘y(tǒng)的不銹鋼凍融方法，有助于保持原料藥的質(zhì)量。一次性組件既可降低交叉污染的風(fēng)險，又可降低冷凍、解凍、處理和運輸過程中有關(guān)分配與人工干預(yù)的復(fù)雜性。一次性組件可設(shè)計成更短的冷凍路徑長度（即從容器邊緣到其中心的距離），這種設(shè)計可使藥物材料總體積內(nèi)不同區(qū)域之間的熱傳遞更加均勻，同時，也能使生物成分的混合更均勻，進而生產(chǎn)更穩(wěn)定的產(chǎn)品。一次性儲液袋也可方便地存放在不同樣式和尺寸的冰箱中。

更加高效的流程

若想要成功地實施凍融過程，則需要仔細(xì)測試一次性系統(tǒng)的物理性能和熱性能，以及原料藥的完整性和質(zhì)量。為了方便運輸和保存，冷凍原料藥通常儲存在-20℃～-80℃的溫度范圍中。為提高保存效果，越來越多的藥品制造商考慮使用較低的溫度范圍。

一次性系統(tǒng)的機械性能很復(fù)雜，需要注意單個部件（如儲液袋、管路和連接器）的材料、系統(tǒng)的設(shè)計與配置以及外殼或框架。為了確保組件能正常地進行冷凍與解凍，其需要在預(yù)期和高強度的條件下進行測試，實施諸如機械、振動應(yīng)力或溫度偏移等測試，以模擬正常和可能的意外情況。如果預(yù)計有多個凍融循環(huán)，對以上參數(shù)的測試尤其要放在計劃里。

從可靠的供應(yīng)商處選擇經(jīng)過驗證且性能強大的一次性解決方案，可以保證工藝流程的順利進行。盡管生物制藥公司或研究機構(gòu)必須在一次性冷凍系統(tǒng)中對原料藥進行完整的驗證，但他們可以通過事先了解供應(yīng)商所使用的部件和一次性組件的測試參數(shù)及結(jié)果來簡化流程，并通過供應(yīng)商和最終用戶機構(gòu)的科學(xué)家與工程師之間的相互合作來實現(xiàn)最優(yōu)效益。

一個經(jīng)過精心設(shè)計的系統(tǒng)可以確保冷凍原料藥完好無損，相反，因執(zhí)行不力而產(chǎn)生的問題則會導(dǎo)致巨大的損失。對于一次性系統(tǒng)來說，由于塑料材料在低溫下容易變脆，因此必須仔細(xì)挑選合適的材料，從而保護一次性系統(tǒng)免受搬運和運輸造成的機械應(yīng)力傷害。除了需要考慮容納原料藥的一次性容器的設(shè)計外，還必須考慮保護殼、管道和連接器以及二次包裝的設(shè)計，從而確保在其生命周期與運輸過程中能有效地保存珍貴的原料藥。

CPC的技術(shù)優(yōu)勢

CPC專注于創(chuàng)新的流體連接技術(shù)，這種技術(shù)對凍融過程中使用的一次性組件而言極為重要。為確保組件在存儲、運輸與前后操作過程中不會出現(xiàn)故障，CPC完善了連接器的密封設(shè)計，并提供經(jīng)過測試證明的堅固耐用且易于使用的連接器——CPC已經(jīng)針對預(yù)期用途對連接器進行了測試。在連接器的設(shè)計過程中，CPC保證了設(shè)備的簡單、便捷，以盡量降低操作員出錯的風(fēng)險。

CPC的無菌連接器可與凍融加工所需的無菌塑料密封袋（如圖1所示）完美結(jié)合。AseptiQuik G連接器（如圖2所示）則允許終端用戶在不受控或受控的環(huán)境中進行無菌連接。每個連接器都有一個拉片護罩（如圖3所示），可以防止細(xì)菌和污染物進入流體管路，并方便在連接器連接好后打開無菌流體管路。CPC還對連接器進行了微生物侵入測試，用于證明無菌連接器在極端的使用條件下依然能保持無菌連接的能力。

圖1 用于凍融加工的無菌塑料密封袋

圖2 AseptiQuik G連接器

圖3 帶有拉片護罩的AseptiQuik連接器主體

由于一次性冷凍組件會增加連接器的應(yīng)力，CPC根據(jù)生物制藥終端用戶的要求，在-20℃～-80℃的溫度范圍內(nèi)測試了其連接器在凍融操作下的機械應(yīng)力。經(jīng)過測試，證明了密封設(shè)計可正常工作并承受機械側(cè)向的載荷、彎曲和拉伸力，而不會在凍融過程后損害密封的完整性。

另外，所有用于CPC連接器的原材料均進行過嚴(yán)格的測試和驗證。連接器的“可提取測試”是完整、可靠的，并且緊扣終端用戶的下游需求。CPC提供不分公母的連接器，即組合成連接器的兩個端頭完全相同，從而消除了相關(guān)的庫存規(guī)劃和設(shè)計問題，并簡化了一次性系統(tǒng)的設(shè)計。

結(jié)語

采用穩(wěn)健、易于操作且經(jīng)過良好測試的一次性連接技術(shù)可以推動部件與平臺設(shè)計的標(biāo)準(zhǔn)化，幫助生物制藥企業(yè)降低系統(tǒng)的復(fù)雜性和生產(chǎn)成本。“使原料藥的制造與最終藥品的生產(chǎn)分離”和“通過運輸將生物材料用于細(xì)胞和基因療法”是兩種新的應(yīng)用范例，只有在使用創(chuàng)新的一次性系統(tǒng)時才可能實現(xiàn)。具有可靠部件的一次性組件（如CPC提供的連接器）正在為創(chuàng)造這些新的可能性鋪平道路。