李月娥，王欣，靳新榮，張莉，楊超，王玲麗，迪麗努爾·艾爾肯

(烏魯木齊市第四人民醫(yī)院精神科，烏魯木齊 830002)

腦卒中是多種腦血管疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)形式，已成為我國首位致死病因[1]。抑郁癥是腦卒中后最常見的情感障礙[2]，約33%的腦卒中患者患有抑郁癥[3]。因此，鑒別和診斷腦卒中后抑郁至關(guān)重要。有研究證實，首次腦梗死3個月后約41.1%的患者會發(fā)生腦卒中后抑郁[4]。腦卒中后抑郁不僅與不良預(yù)后有關(guān)[5]，還可能造成死亡率增加[6]。有學(xué)者認(rèn)為，慢性炎癥是抑郁癥發(fā)生的可能機(jī)制[7-8]。血清中一些炎癥因子水平升高與抑郁癥癥狀有關(guān)[9-10]，但也有研究未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性[11]，有研究僅在男性中發(fā)現(xiàn)了這種相關(guān)性[12]。另有學(xué)者在重度抑郁癥患者中檢測到較高水平的血清細(xì)胞間黏附分子1和C反應(yīng)蛋白[13]。腦卒中引發(fā)情緒相關(guān)腦區(qū)的促炎性細(xì)胞因子增加導(dǎo)致炎癥，故炎癥被認(rèn)為是腦卒中后抑郁的一個關(guān)鍵因素[14]。此外，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子[14]和瘦素[15]也被證實與抑郁癥存在相關(guān)性。近年來，學(xué)者們一直將瘦素作為心肌梗死和腦卒中的危險因素來進(jìn)行研究。有研究者發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，抑郁癥患者的瘦素水平更高[16]。然而，瘦素在抑郁癥患者中的作用尚不明確。本研究旨在分析腦卒中后抑郁患者血清瘦素、炎癥因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的變化及意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年6月在烏魯木齊市第四人民醫(yī)院就診的發(fā)病24 h以內(nèi)的134例腦卒中患者作為研究對象，患者均符合《中國腦血管疾病分類2015》[17]中的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，接受缺血性腦血管病常規(guī)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往曾診斷及接受治療的抑郁癥患者；②腎或代謝性疾病、甲狀腺疾病、心功能不全、嚴(yán)重活動性肝病、全身免疫性疾病者；③語言障礙，不能配合完成量表評估者。

患者出院后7 d和出院后1個月時，由兩位接受過培訓(xùn)的精神科醫(yī)師對患者進(jìn)行評估，老年抑郁量表一致性的Kappa值為0.92。根據(jù)《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[18]中有關(guān)抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將老年抑郁量表評分≥10分定義為有抑郁癥狀?；颊呔唇邮芸挂钟羲幬镏委?。本研究經(jīng)烏魯木齊第四人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署了知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1臨床資料收集 記錄所有患者入院時腦卒中誘因、婚姻狀況、文化程度及同居者信息。入院進(jìn)行血液凝血四項、心電圖、胸部X線片檢查和頸動脈超聲檢查。腦卒中分型按照腦梗死的病因分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類[19]。

1.2.2血清分子標(biāo)志物檢測 所有患者在出院后7 d及出院后1個月抽取清晨空腹靜脈血5 ml，于2 h內(nèi)離心，以離心半徑10 cm、2 000 r/min離心10 min，取上清液，保存于-80 ℃冰箱待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清瘦素、炎癥因子(白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、細(xì)胞間黏附分子-1和高敏C反應(yīng)蛋白)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，所有試劑盒均購自瑞典Can Ag AB公司。

2 結(jié) 果

在134例腦卒中患者中，出現(xiàn)抑郁癥狀患者48例，患病率為35.8%(48/134)。其中，出院后7 d出現(xiàn)抑郁癥狀患者25例，患病率為18.7%(25/134)。出院后1個月對109例腦卒中患者進(jìn)行隨訪，104例患者完成隨訪，完成隨訪患者中出現(xiàn)抑郁癥狀患者23例，患病率為22.1%(23/104)。

2.1兩組的基線資料比較 腦卒中后抑郁組女性比例、年齡、寡居/鰥居和與子女同住患者比例高于單純腦卒中組(P<0.05或P<0.01)；兩組的腦左側(cè)損傷、腦卒中誘因和腦損傷部位比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組腦卒中患者的基線資料比較

2.2兩組患者出院后7 d的血清分子標(biāo)志物水平比較 腦卒中后抑郁組的血清瘦素水平明顯高于單純腦卒中組(P<0.01)，兩組的白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、細(xì)胞間黏附分子-1、高敏C反應(yīng)蛋白、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組腦卒中患者出院后7 d的血清分子標(biāo)志物水平比較 [M(P25，P75)]

2.3兩組患者出院后1個月的血清分子標(biāo)志物水平比較 腦卒中后抑郁組的血清瘦素水平明顯高于單純腦卒中組(P<0.01)，兩組的白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、細(xì)胞間黏附分子-1、高敏C反應(yīng)蛋白、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組腦卒中患者出院后1個月的血清分子標(biāo)志物水平比較 [M(P25，P75)]

3 討 論

腦卒中后抑郁是腦卒中最常見的情感障礙并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響腦卒中患者的預(yù)后和死亡發(fā)生率。其主要表現(xiàn)為情緒悲觀、睡眠障礙、社會功能下降、認(rèn)知功能障礙及周期性軀體不適等。盡管學(xué)者們對腦卒中后抑郁進(jìn)行了深入研究，但其發(fā)生機(jī)制仍不清楚。目前，國內(nèi)研究主要集中在血清瘦素變化、炎癥介質(zhì)釋放、神經(jīng)遞質(zhì)變化及腦卒中后相關(guān)影響分子變化等方面[20-21]。

本研究中，18.7%的腦卒中患者在出院后7 d出現(xiàn)抑郁癥狀；出院后1個月的抑郁癥患病率高達(dá)22.1%。與既往研究結(jié)果基本一致[22]。與男性患者相比，腦卒中后抑郁在女性中發(fā)病率更高[6]，且腦卒中在工作和家庭方面對女性的壓力更為明顯。本研究未發(fā)現(xiàn)腦卒中誘因與腦損傷部位與腦卒中后抑郁之間的相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)，社會心理因素也是導(dǎo)致腦卒中患者出現(xiàn)抑郁的原因[23]。本研究結(jié)果顯示，與子女同住的患者腦卒中后抑郁的比例更高。腦卒中后患者的勞動能力喪失，自理能力下降，認(rèn)知及社交能力受損，因此必須和子女一起居住?；颊呔幼〉氐倪w移，特別是被迫遷移，使患者產(chǎn)生負(fù)性情緒[19]，這可能與抑郁癥存在相關(guān)性。

有研究顯示，炎癥因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與腦卒中后抑郁存在相關(guān)性[24]。然而，本研究未發(fā)現(xiàn)炎癥因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與腦卒中后抑郁的相關(guān)性。此結(jié)論與既往研究[25]得出的結(jié)論不一致，但與陳曉瑩等[26]的研究結(jié)論一致。由于本研究存在樣本量較小、隨訪期短等局限，需進(jìn)一步開展大型多中心隨機(jī)對照研究。

目前，關(guān)于瘦素對抑郁癥的作用仍存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的瘦素水平較高[27]；也有研究顯示，抑郁癥患者和自殺未遂患者的瘦素水平較低[28]。本研究結(jié)果顯示，出院后7 d和出院后1個月，腦卒中后抑郁組的血清瘦素水平明顯高于單純腦卒中組(P<0.01)，而兩組的炎癥因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明血清瘦素是與腦卒中后抑郁存在關(guān)聯(lián)的唯一分子標(biāo)志物，未發(fā)現(xiàn)炎癥因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與腦卒中后抑郁之間的聯(lián)系。腦卒中后機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)，糖皮質(zhì)激素分泌增加，從而促進(jìn)脂肪組織中瘦素的合成及釋放，導(dǎo)致腦卒中后血清瘦素水平升高，并通過血腦屏障與下丘腦等處的瘦素受體結(jié)合，然后通過Janus激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子等途徑的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮瘦素的調(diào)節(jié)行為和能量平衡作用。此外，瘦素還具有保護(hù)神經(jīng)、減少氧化應(yīng)激等作用。眾所周知，腦卒中后抑郁的發(fā)生和發(fā)展與5-羥色胺水平下降相關(guān)。5-羥色胺系統(tǒng)是控制食欲及情緒的主要通路，也是目前抗抑郁治療的主要通路。而瘦素和5-羥色胺在分布及功能上有密切關(guān)系，提示瘦素與腦卒中后抑郁密切相關(guān)。

瘦素是發(fā)生腦卒中后抑郁的一個重要血清生物標(biāo)志物。有研究顯示，有抑郁癥或情緒障礙病史的女性血清瘦素水平更高，但與女性的體質(zhì)指數(shù)、年齡、吸煙、飲酒、運動無關(guān)；在5年的隨訪期內(nèi)患抑郁癥的女性中，瘦素水平升高預(yù)測女性患抑郁癥的風(fēng)險更高[6]。瘦素在能量平衡和炎癥反應(yīng)中起重要作用[29]。其通過調(diào)節(jié)下丘腦的食欲促進(jìn)因子和食欲抑制因子來減少食物攝入。瘦素對于抑郁癥的作用機(jī)制尚不明確，但瘦素參與下丘腦-垂體-腎上腺軸活動及糖皮質(zhì)激素的關(guān)系已被證實。在抑郁癥患者中，下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)功能亢進(jìn)，糖皮質(zhì)激素分泌增加，導(dǎo)致腦卒中后抑郁患者血清瘦素水平升高[30]。在抗抑郁治療期間，下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)的變化與瘦素水平具有相關(guān)性[31]。神經(jīng)營養(yǎng)因子在下丘腦中有重要的食物抑制作用，在維持調(diào)節(jié)與焦慮相關(guān)的行為，以及通過瘦素、胰島素、葡萄糖來調(diào)節(jié)食物攝入的過程中有重要功能。本研究表明瘦素可能是標(biāo)記腦卒中后抑郁的獨立因素。腦卒中后抑郁會導(dǎo)致患者預(yù)后不良和死亡率增加，因此瘦素可能成為未來腦卒中后抑郁患者治療的靶點。

綜上所述，腦卒中患者出院后7 d與出院后 1個月的血清瘦素水平與腦卒中后抑郁存在明顯相關(guān)性。這可能有助于發(fā)現(xiàn)新的治療方案，但仍需進(jìn)一步研究證實。然而，本研究也存在一定的局限性：①排除了嚴(yán)重言語障礙、意識水平損傷和嚴(yán)重腦卒中患者，這可能導(dǎo)致腦卒中后抑郁患病率降低。②隨訪期短，無法長期隨訪住院治療對腦卒中后抑郁的影響。