王乾 施琳琳 胡新華

摘要：彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）是臨床常見的危重癥綜合征之一，具有病情進(jìn)展快、病死率極高的特點(diǎn)。本文就DIC的診治策略進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：DIC;診治

【中圖分類號】 R4 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）12--02

DIC 是嚴(yán)重威脅生命的綜合征，以彌散性和不易控制的凝血系統(tǒng)激活為特征。許多病理狀態(tài)均可誘發(fā)DIC，以膿毒癥、腫瘤、創(chuàng)傷及病理產(chǎn)科最為常見【1】。膿毒癥患者繼發(fā)DIC的風(fēng)險明顯升高，有高達(dá)30%-50%的膿毒癥患者會繼發(fā)DIC;而繼發(fā)了DIC的危重癥患者28天死亡率高達(dá)20%-50%，顯著高于那些尚未滿足DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)的危重癥患者【2】。早期診斷和恰當(dāng)治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。

1 DIC的發(fā)病機(jī)制（圖1）：

i疾病進(jìn)程中組織因子（Tissue factor，TF）的過度表達(dá)，觸發(fā)了凝血酶的大量激活;

ii血小板活化;

iii天然抗凝途徑的缺陷：如組織因子途徑抑制劑（Tissue factor pathway inhibitor，TFPI）、抗凝血酶、蛋白質(zhì)C（Protin C，PC）等;

iv纖溶系統(tǒng)受損導(dǎo)致纖維蛋白降解不充分;

2 DIC的診斷積分：

DIC的診斷是基于潛在疾病所致的可疑臨床表現(xiàn)，及異常的凝血相關(guān)實(shí)驗室指標(biāo)，如PT、APTT、PLT、FIB水平。目前尚無DIC診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，對該病的診斷基于臨床表現(xiàn)及實(shí)驗室參數(shù)的積分系統(tǒng)。目前為止，世界范圍內(nèi)共由5個不同的診斷積分系統(tǒng)【3】。目前應(yīng)用較為廣泛為是由國際血栓和止血學(xué)會（International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH）所制定的積分系統(tǒng)（表1）;一旦患者具有與典型DIC相關(guān)的潛在疾病，該積分系統(tǒng)積分≥5分便可診斷為DIC。

3治療策略

DIC治療的基礎(chǔ)是消除潛在的致病因素。然而通常情況下，即使在給予恰當(dāng)?shù)尼槍χ虏∫蛩氐闹委熀驞IC仍會進(jìn)展，比如膿毒癥誘發(fā)的DIC。

1）修復(fù)自然抗凝途徑的缺陷

①抗凝血酶（Antithrombin，AT）濃縮物。作為最重要的生理性凝血抑制物之一，AT在DIC治療中的角色被諸多臨床試驗證實(shí)【4】。近期一項關(guān)于AT在重癥患者中應(yīng)用的系統(tǒng)綜述和Mate分析并不支持其應(yīng)用于重癥患者，包括膿毒癥及DIC，是因為上述所納入的臨床試驗并沒有觀察到死亡率的改善、反而增加了出血風(fēng)險【5】。目前尚無數(shù)據(jù)支持在DIC患者中應(yīng)用AT濃縮物以維持AT正常水平和活性，AT濃縮物僅被推薦用于先天性AT缺乏。

②蛋白C和活化蛋白C（Activated protein C，APC）濃縮物

膿毒癥誘發(fā)的DIC血漿PC水平減低。因此，補(bǔ)充APC是一種合理的治療方法。意大利指南建議非產(chǎn)科、非兒科的膿毒癥誘發(fā)的DIC使用rhAPC（D級證據(jù)）【3】，BCSH指南推薦對于血栓形成且出血風(fēng)險高的患者使用APC。

③組織因子途徑抑制物

在膿毒癥誘發(fā)的DIC中，凝血的激活是由TF/FVIIa所調(diào)節(jié)的;同時與TFPI相比，TF表達(dá)是增加的，因此補(bǔ)充rTFPI是可行的。一項納入210例嚴(yán)重膿毒癥患者的隨機(jī)、安慰劑對照II期臨床試驗來評估rTFPI的安全性和有效性【6】;患者隨機(jī)接受連續(xù)注射rTFPI（0.025或0.05mg/kg，4天）或安慰劑，結(jié)果顯示rTFPI不僅抑制了凝血活性，還抑制了炎癥反應(yīng)，并降低了28天病死率，此外兩種給藥劑量均安全。

2）重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白（Recombinant human soluble thrombomodulin，rTM）

它對凝血酶有很高親和力，凝血酶-rTM復(fù)合體可激活PC，激活的PC可以經(jīng)PS滅活FVa、FVIIIa而阻斷凝血酶生成。早期的研究證實(shí)TM在抑制凝血活性及炎癥反應(yīng)中扮演著中心作用【7】。近期的一項研究證實(shí)連續(xù)以0.06mg/kg/d的劑量使用6天TM，與凝血酶產(chǎn)生的減少存在相關(guān)性;同時表明，在膿毒癥誘發(fā)DIC的重癥患者中rTM是安全的【8】。

3）抗栓藥物

在DIC給予快速起效的抗凝治療以制衡上調(diào)的凝血酶可能是一項可行的治療措施，目前普通肝素（unfractionated heparin， UFH）及低分子肝素（low molecular weight heparin， LMWH）是應(yīng)用最為廣泛的快速起效抗凝藥物。一項小樣本的隨機(jī)對照試驗表明LMWH的療效優(yōu)于UFH，主要是體現(xiàn)在低風(fēng)險的肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、穩(wěn)定的抗凝效果、低風(fēng)險的出血風(fēng)險。除了肝素，有限的實(shí)驗證據(jù)建議直接的凝血酶抑制劑來匹盧定可能會下調(diào)凝血活性?？鼓敢蕾嚨腦因子抑制劑磺達(dá)肝葵鈉及直接的X因子抑制劑如利伐沙班、阿哌沙板的效果如何尚未在DIC高凝階段被研究證實(shí)。

4）血漿及血小板的補(bǔ)充治療

對于表現(xiàn)出消耗性凝血功能障礙的DIC患者，凝血因子及血小板的補(bǔ)充治療可能是有必要的，尤其是有活動性出血及需要侵入性操作的患者。對于活動性出血或高危出血患者，推薦給予血小板及新鮮冰凍血漿（Fresh-frozen plasma，F(xiàn)FP）輸注，但該推薦缺少高質(zhì)量的證據(jù)。血小板輸注的門檻取決于患者的臨床狀況，通常要符合有活動性出血且血小板計數(shù)<50×109/L;接受化療的患者進(jìn)展為DIC時，在未出血但PLT<20×109/L時也可考慮血小板輸注。當(dāng)FIB<1.5g/L時，補(bǔ)充FIB濃縮物可逆轉(zhuǎn)出血因素。補(bǔ)充維生素K依賴的凝血因子及凝血酶原復(fù)合物可能有益。

嚴(yán)重的DIC經(jīng)常表現(xiàn)出FVII水平的降低，因此對輸注FFP、凝血酶原復(fù)合物及PLT后的難治性出血，給予rFVIIa可能是有幫助的。然而，該種策略應(yīng)謹(jǐn)慎使用，是由于rFVIIa可增加血栓栓塞風(fēng)險。FVIII及vWF很少應(yīng)用于膿毒癥相關(guān)的DIC，是由于兩者在急性時相反應(yīng)中通常是升高的。

目前為止，對于DIC的治療并未達(dá)成普遍性共識。盡管所有DIC病例中，膿毒癥所致者占比不足一半，但大多數(shù)綜述（包括歐洲及北美國家制定的DIC治療指南）都僅涉及膿毒癥相關(guān)的DIC。對于腫瘤相關(guān)的DIC，ISTH推薦給予UFH、LMWH、PLT及FFP治療【9】。對于持續(xù)性產(chǎn)后出血導(dǎo)致的DIC，ISTH推薦輸注FFP，尤其當(dāng)PT或APTT延長至正常值的1.5倍時;當(dāng)持續(xù)性產(chǎn)后出血對其他治療措施無效時，可考慮使用氨甲環(huán)酸或活化的FVII。

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