李存枚，白友為，吳丹，李祖海，王德光

(1.六安市人民醫(yī)院 腎臟內(nèi)科，安徽 六安 237006；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腎臟內(nèi)科，安徽 合肥 230601)

隨著血液透析治療的普及，終末期腎病患者生存質(zhì)量逐漸提高，心腦血管疾病目前已成為尿毒癥重要的死亡原因之一，高磷血癥、鈣磷乘積增高、繼發(fā)性甲旁亢會(huì)和死亡率之間存在相關(guān)性。糾正患者的高磷、高鈣、繼發(fā)性甲旁亢已成為現(xiàn)階段尿毒癥治療的重要目標(biāo)，且高磷血癥會(huì)加重繼發(fā)性甲旁亢。傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑含有鈣、鋁金屬，長(zhǎng)期使用會(huì)引起金屬離子的沉積，引起嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，司維拉姆、碳酸鑭作為新型降磷藥物，能有效降低血磷，不會(huì)引起病理性骨病和高鈣血癥，屬于相對(duì)安全的新型磷結(jié)合劑。本研究擬比較碳酸鑭和司維拉姆在繼發(fā)性甲旁亢伴高磷血癥患者中的臨床療效，具體報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料

選取六安市人民醫(yī)院2018年6月至2019年12月繼發(fā)性甲旁亢伴高磷血癥的血液透析患者90例，按照數(shù)字隨機(jī)抽取分為三組，使用碳酸鑭為觀察組A，使用司維拉姆為觀察組B，使用碳酸鈣D為對(duì)照組，每組30例。觀察組A中，男性16例，女性14例；平均年齡(51.80±12.86)歲；患病5～14年，平均(8.12±2.64)年；透析時(shí)間3～11年，平均6.24±3.55年。觀察組B中，男性23例，女性7例；平均年齡(54.37±15.63)歲；患病4～14年，平均(7.48±2.87)年；透析時(shí)間3～11年，平均(6.88±3.12)年。對(duì)照組中，男性18例，女性12例；平均年齡(57.37±15.19)歲，患病5～15年，平均(9.22±2.87)年，透析時(shí)間3～12年，平均(7.34±3.16)年。組間結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)，組間具與可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合尿毒癥血液透析的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即每日血尿素氮升高≥14.3 mmol/L (40 mg/dL)，血肌酐上升≥177 μmol/L (2 mg/dL)，血鉀上升≥2 mmol/L；或無尿、少尿超過48 h，血肌酐≥6 mg/dL，血尿素氮≥100 mg/dL，血鉀≥6.5 mEq/L；(2)尿毒癥癥狀和體征：心包炎、尿毒癥腦病、急性肺水腫、胃腸道合并癥、出血等；(3)無嚴(yán)重傳染性疾病、精神疾病、內(nèi)分泌疾病，無意識(shí)障礙，能夠配合且同意參與研究、無血液透析禁忌證者。

排除條件：(1)嚴(yán)重的心肺功能不全的患者；(2)嚴(yán)重甲狀腺功能亢進(jìn)患者，3個(gè)月內(nèi)檢測(cè)的iPTH＞1 000)；(3)近半年來行甲狀腺手術(shù)及腎移植手術(shù)者；(4)患者的血鈣濃度高于2.50 mmol/L或者低于2.10 mmol/L；(5)患有嚴(yán)重的胃腸疾病者，如消化道潰瘍；(6)依從性差的患者；(7)對(duì)碳酸鑭、司維拉姆、碳酸鈣有過敏反應(yīng)者；(8)惡性腫瘤其他影響研究結(jié)果等。

1.2 治療方法

觀察組A給予碳酸鑭咀嚼片[每片0.5 g,(Shire Pharmaceutical Contracts Limited，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20171351)]治療，餐中嚼服，2次/d，每次1片。觀察組B給予碳酸司維拉姆(每片0.8 g)[賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130160]治療，餐中同服，3次/d，每次2片。對(duì)照組給予碳酸鈣D3咀嚼片(每片含鈣600 mg /維生素D3 125國(guó)際單位，遼寧康辰藥業(yè)公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20074237)治療，餐中嚼服，2次/d，每次2片，三組患者連續(xù)治療6個(gè)月；根據(jù)定期復(fù)查的電解質(zhì)調(diào)整用藥劑量，血磷及血鈣根據(jù)KDOQI指南用藥達(dá)標(biāo)后停藥。

三組患者治療期間均進(jìn)行低磷飲食,患者磷的攝入小于7 mg/(kg·d)。每三天復(fù)查一次大便常規(guī)，關(guān)注糞便磷酸鹽指標(biāo)，三組患者治療期間均服用骨化三醇，1次/d，每次1片(骨化三醇膠囊，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào) H20020224 每片0.5 μg)。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療結(jié)束的血磷水平，參考KDIGO指南的血磷目標(biāo)值為標(biāo)準(zhǔn)。有效：使用藥物后血磷＜1.78 mmol/l；無效：未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)

1.4 觀察指標(biāo)

三組患者均在治療前、治療3個(gè)月、治療6個(gè)月透析前采血，使用自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血磷、血鈣，采用放射免疫法測(cè)定全血段PTH、鐵蛋白、膽固醇、甘油三酯、骨性堿性磷酸酶。

比較兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 三組治療后的療效評(píng)價(jià)

三組患者在治療后，療效存在一定差異，即觀察組A或觀察組B分別與對(duì)照組相比，有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，且觀察組A較觀察組B的療效相比更佳，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表1。

表1 三組患者治療后臨床療效的比較[n(%)]

2.2 三組患者治療前、治療后的血鈣、磷、鈣磷乘積、PTH、鐵蛋白、膽固醇、甘油三酯、堿性磷酸酶的比較

與各組治療前的血磷水平和鈣磷乘積相比，三組患者于治療3個(gè)月后和6個(gè)月后均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。其中觀察組A的血磷和鈣磷乘積下降最明顯，其次是觀察組B和對(duì)照組；治療3個(gè)月和6個(gè)月后，對(duì)照組的血鈣水平有所上升，而觀察組A和觀察組B的血鈣水平則有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)；三組患者于治療3個(gè)月和6個(gè)月后的PTH均有所下降，但三組間治療后的PTH水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；三組患者的血清鐵蛋白水平于治療3個(gè)月和6個(gè)月后均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)；較治療前相比，觀察組B在治療后3個(gè)月和6個(gè)月患者膽固醇和血脂水平明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，其余兩組患者的血脂水平升高；三組患者ALP于治療前后均無明顯改變，見表2和表3。

表2 三組患者治療前后PTH、血鈣、血磷、鈣磷乘積的比較(± s)

表3 三組患者治療前后鐵蛋白、膽固醇、甘油三酯、骨性堿性磷酸酶的比較(± s)

2.3 三組不良反應(yīng)比較

治療中，觀察組A出現(xiàn)惡心、嘔吐1例，胃腸脹氣3例，便秘3例，吞咽困難2例；觀察組B出現(xiàn)出現(xiàn)惡心、嘔吐1例，胃腸脹氣2例，便秘1例，吞咽困難1例，對(duì)照組出現(xiàn)胃腸脹氣2例，便秘1例；三組給予減量或者對(duì)癥治療，癥狀緩解后繼續(xù)服用。觀察組A、觀察組B和對(duì)照組的消化道不良反應(yīng)率分別為30.0%(9/30)、5/30(16.7%)和10.0%(3/30)，觀察組A的不良反應(yīng)率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ=3.75，＜0.05)，而觀察組A和觀察組B間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ=1.491，＞0.05)，觀察組B和對(duì)照組之間的不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ=0.577，＞0.05)。

2.4 三組藥物的費(fèi)用比較

碳酸鈣D3片、碳酸鑭、司維拉姆的用費(fèi)分析，見表4。

表4 三組藥物的費(fèi)用比較

3 討 論

隨著終末期尿毒癥患者生活質(zhì)量的提高，鈣磷代謝紊亂已成為血液透析患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，大多數(shù)的血液透析患者合并高磷血癥，血磷、血鈣、鈣磷乘積、PTH的升高會(huì)增加尿毒癥的住院率和死亡率，還可引起CKD-MBD和心血管疾病。有研究證實(shí)，血磷、鈣磷乘積的升高與血鈣鈣化、心血管疾病死亡率、左室肥厚呈正相關(guān)，血液透析患者的血磷每增加1 mg/dl，病死風(fēng)險(xiǎn)則隨之增加18%，當(dāng)MHD血磷控制在正常區(qū)間時(shí)，死亡率則可降低38%。目前，臨床上常用的降磷方法包括控制飲食、充分透析、使用磷結(jié)合劑。嚴(yán)格的飲食限磷，容易造成營(yíng)養(yǎng)不良，引起貧血、低蛋白血癥，難以長(zhǎng)期維持；充分透析可增加患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，且該技術(shù)受到醫(yī)療設(shè)備的限制。因此，該兩種方法均非控制血磷的最佳方法。臨床上常加用磷結(jié)合劑解決這一問題。傳統(tǒng)的磷結(jié)合劑含有鈣、鋁金屬離子，長(zhǎng)期使用會(huì)伴有嚴(yán)重的副作用；長(zhǎng)期使用含鋁的磷結(jié)合劑可引起鋁沉積，造成低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病、貧血和肌無力等；含鈣的磷結(jié)合劑可引起鈣離子在骨骼、軟組織及血管的沉積，造成骨組織和心血管系統(tǒng)的鈣化。

司維拉姆、碳酸鑭屬于新型的非鈣非鋁型磷結(jié)合劑，有研究顯示，司維拉姆在MHD合并高磷血癥中有降低血磷和PTH的作用，且不引起血鈣升高；碳酸鑭在維持性血液透析高磷血癥中也可高效地降低血磷、血鈣及鈣磷乘積，糾正鈣磷代謝紊亂，改善腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良。本研究表明，患者使用碳酸鑭后，血磷改善情況最佳，司維拉姆組次之，碳酸鈣組則不佳。一項(xiàng)研究也表明，碳酸鑭的降磷效果可達(dá)到司維拉姆的3～3.5倍，與磷的結(jié)合力是司維拉姆的4倍，在整個(gè)消化道中均可與磷酸根結(jié)合；碳酸鑭的降磷效果與劑量相關(guān)，即使劑量增加，患者的依從性和耐受性均良好，而當(dāng)患者應(yīng)用司維拉姆時(shí)，則常因計(jì)量增加而難以耐受。

研究發(fā)現(xiàn)3種藥物均可改善患者的血磷水平和鈣磷乘積，其中碳酸鑭的效果最佳，其次是司維拉姆碳酸鈣組。盡管三組在治療過程中均未發(fā)生高鈣血癥，且對(duì)PTH的改善作用類似，但碳酸鈣組患者的血鈣進(jìn)行性升高，繼續(xù)服用則存在發(fā)生高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)，而碳酸鑭組和司維拉姆組患者則無發(fā)生高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，碳酸鑭和司維拉姆的降磷效果均優(yōu)于碳酸鈣，這與王世家，陳永法等的研究一致。

血清鐵蛋白是體內(nèi)鐵儲(chǔ)存形式的敏感指標(biāo)，該指標(biāo)增高反映鐵及鐵負(fù)荷過多。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)體內(nèi)存在炎癥時(shí)，細(xì)胞因子可影響鐵代謝，導(dǎo)致血清鐵蛋白增高。在慢性腎病的進(jìn)展過程中產(chǎn)生的大量炎癥介質(zhì)，可引起持續(xù)性的慢性炎癥反應(yīng)，本研究結(jié)果顯示，三組患者于治療后，血清鐵蛋白均升高，然而，血清鐵蛋白升高的原因是藥物影響，抑或疾病本身的影響需要進(jìn)一步研究來明確。

盡管三組患者的ALP水平在治療前后無顯著變化，但司維拉姆在改善膽固醇和血脂方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，而另外兩組則出現(xiàn)血脂升高的表現(xiàn)，提示司維拉姆對(duì)于高磷血癥合并有高脂血癥的患者，其治療效果優(yōu)于碳酸鑭。

通過對(duì)藥物單價(jià)進(jìn)行排序，由高到低依次是碳酸鑭、司維拉姆和碳酸鈣。腎病終末期的患者需接受透析治療，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重，盡管碳酸鈣D片及碳酸鑭、司維拉姆均能有效降低血磷，而從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析，碳酸鈣作用弱但價(jià)格更低，適用于血磷水平較低或飲食控制較佳的患者；對(duì)于對(duì)嚴(yán)重高磷血癥患者而言，碳酸鑭和司維拉姆則較佳；對(duì)于嚴(yán)重的高磷血癥患者，特別是需服用大劑量藥物時(shí)，碳酸鑭則更經(jīng)濟(jì)。

碳酸鑭在消化道的酸性環(huán)境中，鑭與食物中的磷具有高度結(jié)合力，形成不易吸收的鑭鹽，經(jīng)腸道排泄，吸收的少量鑭經(jīng)膽道排出。有研究報(bào)告碳酸鑭同時(shí)還可以降低FGF23，減輕冠狀動(dòng)脈的硬化程度。司維拉姆是一種非吸收磷酸結(jié)合交聯(lián)聚合體，主要成分是多聚丙烯酰胺，通過離子鍵和氫鍵與消化道的磷酸根結(jié)合，形成不易吸收的聚合物，隨糞便排出體外，從而降低飲食中的血磷、PTH，同時(shí)也不影響胃腸道對(duì)鈣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收；司維拉姆降磷外，還可以降低MHD患者的CRP、腫瘤壞死因子α、白介素IL-6、LDL-C、尿酸，改善患者的微炎癥狀態(tài)，降低脂質(zhì)代謝紊亂，此外，司維拉姆通過降低FGF23,可以延緩冠狀動(dòng)脈和胸主動(dòng)脈的鈣化程度，改善病人的長(zhǎng)期預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，碳酸鑭胃腸道的不良反應(yīng)在三者中更大，司維拉姆與碳酸鈣的不良反應(yīng)相似，這與程小敏、白友為研究相近。

綜上所述，碳酸鑭、司維拉姆均可有效改善MHD繼發(fā)性甲旁亢合并高磷血癥患者的血磷水平和鈣磷乘積水平，糾正CKD-MBD，改善腎性骨病，其中，碳酸鑭效果最好，但胃腸道不良反應(yīng)更大，價(jià)格略高，而司維拉姆效果其次，不良反應(yīng)與碳酸鈣相近；在醫(yī)保報(bào)銷范圍內(nèi)，病人依從性較好，對(duì)于司維拉姆治療效果不佳的高磷患者，可以改為碳酸鑭。然而，本研究樣本量本較少，尤其是碳酸鑭組患者不多，需多中心血液透析患者的循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證。