精油及其活性成分在治療阿爾茨海默病中的應用

從廣義上看精油是指從香料植物或泌香動物中加工提取所得到的揮發(fā)性含香物質(zhì)的總稱，我們?nèi)粘Ｌ岬骄褪菑闹参锏娜~子、花朵、種子、果實、根部、樹皮、樹脂、木心等部位以水蒸氣蒸餾法、冷壓榨法、脂吸法和溶劑萃取法提煉出來的，具有高濃度芳香和揮發(fā)性的物質(zhì)。精油包含多種易揮發(fā)性成分，主要含有醇類、醛類、酸類、酚類、酯類、酮類和萜類七類化學成分。植物精油的歷史可以追溯到前幾個世紀及古老的文明古國，公元前2700年，在《神農(nóng)氏草藥書》中記載了幾種精油的屬性。中國是最早將其應用于健康領(lǐng)域的國家。隨著精油研究的深入，精油的抗菌、抗炎、提高呼吸系統(tǒng)免疫功能等作用不斷被發(fā)現(xiàn)，而且發(fā)現(xiàn)了精油有著膽堿酯酶抑制作用，尤其是對乙酰膽堿酯酶抑制的作用，因此精油被認為是緩解和治療阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的新型藥物。從植物中提取的精油及其成分，多數(shù)為有機物。精油所含的檸檬烯，樟腦等物質(zhì)屬于萜類化合物，而萜類化合物可以通過嗅覺直接繞過血腦屏障

，從而作用于神經(jīng)系統(tǒng)，這為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了一個思路。

定義 2 設(shè)簡單圖G, f是圖G的k-正常邊染色,若對?u,V(G),當u≠v時,總有C(u)≠C(v)，則稱f為G的k-點可區(qū)別邊染色,簡記為G的k-VDEC,記{k|G有k-VDEC}是圖G的點可區(qū)別邊色數(shù),其中C(u)={f(uv)|uE(G)}。滿足點可區(qū)別邊染色的圖稱為點可區(qū)別邊染色圖。

AD是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，致病機制尚未明確。目前認為其致病機制包括：β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)級聯(lián)假說、遺傳機制、炎癥機制和線粒體功能障礙、神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)、糖原合成激酶-3(glycogen synthase kinase-3，GSK-3)、自由基損傷和氧化應激等多種學說。其中，與記憶有關(guān)的乙酰膽堿的減少是導致患者認知功能障礙的主要原因。目前，緩解和治療AD的藥物主要為4種膽堿酯酶抑制劑(他克林、多奈哌齊、加蘭他敏和利斯的明)和1種谷氨酸受體拮抗劑(美金剛)。其中他克林具有很強的副作用，會影響消化功能，因而已被停用。加蘭他敏和利斯的明會引起消化道的不良反應。以上五種藥物均可以有效緩解和治療AD，但靶點較為單一

。而精油具有多靶點藥理活性(如針對AChE，Aβ)、安全性高、副作用小、成本低等優(yōu)點，因而精油極有可能成為緩解和治療AD的替代藥物。因此，研究精油對AD的治療作用已經(jīng)成為AD新藥研究領(lǐng)域的熱點，綜述最新相關(guān)研究，為進一步研究芳香精油用于AD的治療提供參考依據(jù)。

網(wǎng)絡重構(gòu)過程與網(wǎng)絡建立過程類似，只是在子請求信息包中子節(jié)點數(shù)N為上輪的子節(jié)點數(shù)。根據(jù)式(1)，節(jié)點在選擇父節(jié)點時，上輪子節(jié)點越多，剩余能量越少的節(jié)點在下一輪中被選為父節(jié)點的概率就減小，子節(jié)點數(shù)目會相應減少，達到減輕節(jié)點負載，平衡網(wǎng)絡能耗的目的。

1 精油對乙酰膽堿酯酶的抑制作用

AD作為一種典型的神經(jīng)退行性疾病，其病理特征有認知障礙、記憶力衰退、復合注意力下降、膽堿能神經(jīng)傳遞缺乏，同時在腦區(qū)有著淀粉樣斑塊(Aβ)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)。雖然目前對于AD的致病機制尚不明確，但研究表明

通過抑制AD相關(guān)酶的活性可以有效控制AD的病情發(fā)展。有研究表明可以通過抑制老年癡呆患者腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的活性來提高腦內(nèi)乙酰膽堿水平，進而改善神經(jīng)元的興奮性以此緩解AD患者的病癥

。研究發(fā)現(xiàn)精油及其活性成分可降低AD患者腦內(nèi)乙酰膽堿。例如，研究人員通過對連翹的乙酰膽堿酯酶抑制作用的研究中發(fā)現(xiàn)，連翹的主要成分連翹酯苷A具有較好的乙酰膽堿酯酶抑制作用

。研究人員對15種鼠尾草屬植物(即鼠尾草屬、臘梅屬、葉下珠屬、烏梅屬、木犀屬、丁香屬、球蘭屬、桫欏屬、繡球花屬、新麥草屬、山茱萸屬、nydeggggeri、厚穗屬、擬鼠李屬、魯塞利屬)的膽堿酯酶抑制作用進行了實驗，結(jié)果表明15種植物的精油具有弱的乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶(人體內(nèi)提取)抑制作用

。劉麗梅等

對四種精油(薄荷精油、藿香精油、羅勒精油和砂地柏精油)對枸杞蚜蟲的乙酰膽堿酯酶抑制作用進行了研究，該實驗參照Gorun等的方法，研究人員將4種植物精油以丙酮為溶劑稀釋成0.5，1.0，2.0，4.0，8.0，10.0 mL/L 6個濃度作為抑制劑。并且將配制成的抑制劑分別與AChE酶液(從枸杞蚜蟲中提取)以及硫代乙酰膽堿(ASCh)構(gòu)成反應體系，在30 ℃水浴反應20 min，加入DTNB終止反應，靜置2 min后用紫外可見分光光度計在412 nm下測定OD值，以丙酮為對照。每組重復3次。結(jié)果表明四種植物精油對AChE酶有著不同程度的抑制作用，且抑制作用呈明顯的劑量依賴效應，即隨精油濃度的升高，抑制作用加強。因此有可能通過適當提高精油劑量來改善精油治療AD的療效。

2 精油對于AD患者認知的影響

認知包括學習能力(獲取與加工知識)和記憶能力(儲存知識)，AD患者表現(xiàn)出明顯的認知障礙、記憶力減退以及復合注意力(即處理日常工作的能力)下降。β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)級聯(lián)假說表明Aβ的產(chǎn)生增加是導致AD患者神經(jīng)元和突觸丟失的主要原因，而神經(jīng)元和突觸的丟失可以導致認知功能障礙。因而可通過降低Aβ的含量來緩解AD癥狀。針對Aβ的藥物已被證明對神經(jīng)系統(tǒng)有良好的作用。巴音桑等人

對新疆羅勒的活性成分對治療AD的作用機制進行了研究，該研究基于β-淀粉樣蛋白級聯(lián)假說，研究人員通過收集羅勒的活性成分及其作用靶點，與AD發(fā)病機制相關(guān)的靶點進行交集，并進行蛋白-蛋白相互作用分析、基因功能和信號通路富集分析。最終，通過以Aβ25-35誘導海馬神經(jīng)元細胞HT22建立AD體外模型，對新疆羅勒活性成分進行實驗。結(jié)果表明新疆羅勒可以改善細胞損傷、細胞膜的通透性以及抑制細胞凋亡。此外，Ayuob等人

在實驗中發(fā)現(xiàn)，羅勒精油對暴露于慢性不可預測壓力下引起的記憶障礙和海馬神經(jīng)退行性改變有緩解作用。芳樟醇、甲基丁香酚(ME)、草蒿腦(EG)和香茅醛是許多植物(羅勒、薰衣草、檸檬草等)精油的主要化學成分

。其中芳樟醇可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，有鎮(zhèn)定作用，γ-氨基丁酸A型受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中主要抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)受體，對下丘腦中央核神經(jīng)元更精確地處理時間信息方面起著至關(guān)重要的作用

。有研究發(fā)現(xiàn)

，γ-氨基丁酸A型受體的激活對NMDA(N-甲基天冬氨酸，是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與學習與記憶) 受體產(chǎn)生了交叉抑制作用。近年來，徐攀

在其研究中使用GC-MS分析方法(氣相色譜-質(zhì)譜分析方法)對薰衣草精油(LO)進行成分確定和含量分析，發(fā)現(xiàn)其主要成分為芳樟醇(Linalool，LI)，其含量約為37.96%。接著同時對LO及LI的益智作用進行研究，建立Aβ1-40 海馬注射和D-galactose(D-gal)聯(lián)合AlCl3誘導AD小鼠模型，水迷宮及避暗結(jié)果顯示，LO和LI都可以有效改善AD模型小鼠的學習和記憶能力。由于精油是一種高度復雜的混合物，含有多種易揮發(fā)的化學成分。芳香療法是中醫(yī)的傳統(tǒng)療法，可通過嗅吸的方式將藥物吸入體內(nèi)

。這一應用表明通過吸嗅精油也可能成為一種精油的給藥方式。在石瑜瑜等人

的研究中，迷迭香精油能夠通過嗅覺途徑改善小鼠學習記憶功能。因而許多研究人員想要知道是否可以改變傳統(tǒng)的口服式給藥方式，轉(zhuǎn)而采用吸入的方式進行給藥來緩解和治療AD。杭天依等人

在研究吸入芳香劑對嗅覺腦功能影響的作用中，實驗對象進行兩次吸入實驗，第一次吸入潔凈空氣，第二次吸入丁香酚(純度99%)，分別在第一次和第二次吸入的同時對腦部進行CT掃描，對比兩次掃描結(jié)果，結(jié)果表明吸嗅芳香精油后，額葉、眶額葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)顳葉、邊緣系統(tǒng)扣帶回等區(qū)域被顯著激活。研究顯示，氣味物質(zhì)在顳葉內(nèi)側(cè)邊緣系統(tǒng)、眶額葉皮質(zhì)等區(qū)域引起明顯活化，證明氣味物質(zhì)的吸入引起了情緒相關(guān)腦區(qū)的活化，并且這一活化是通過嗅覺通路起作用，因此吸入氣味物質(zhì)可能有著改善記憶和調(diào)節(jié)情緒的功能。海馬是機體感覺和運動的整合區(qū)，與認知功能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸的可塑性有關(guān)，是學習記憶的神經(jīng)細胞學基礎(chǔ)。同時海馬也是嗅覺系統(tǒng)的投射區(qū)，可見嗅覺投射區(qū)域與學習記憶神經(jīng)中樞存在部分重疊。多項研究

發(fā)現(xiàn)，吸嗅迷迭香精油可通過嗅覺通路提高小鼠學習記憶能力，某些芳香物質(zhì)如香草醛及丁香酚可以通過嗅覺通路作用于大腦相關(guān)區(qū)域，改善記憶功能。這些研究提示通過吸嗅藥物可能是治療AD的一種方法。通過不同的給藥方式(如口服和吸入)，均可達到緩解和治療AD的目的，這可能說明很有可能是精油中易揮發(fā)的化學成分發(fā)揮著重要作用，也為以后的治療方式提供了更多選擇。

3 精油對神經(jīng)細胞的保護作用

余茂強等人

在AD病理機制相關(guān)性研究中，發(fā)現(xiàn)在AD病理過程中，基底前腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元缺失，乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶和膽堿酯酶的酶活性減弱，乙酰膽堿(ACh)的合成、釋放和重攝取減少，導致學習能力和記憶功能減退。因而可以通過保護神經(jīng)元來治療AD。并且在薛慧等人

研究中發(fā)現(xiàn)如槲皮素(從金銀花等植物精油中可提取)可以抑制Aβ產(chǎn)生，增加細胞內(nèi)谷胱甘肽濃度，降低活性氧(ROS)水平，抑制炎癥反應和氧化應激誘導的神經(jīng)細胞凋亡，保護神經(jīng)細胞，增強細胞活力，進而改善認知功能，提高學習記憶能力。此外，在宋曉秋等

人對薰衣草精油微乳體系的相行為、微觀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變和清除自由基活性的研究中發(fā)現(xiàn)了精油具有顯著的自由基清除作用。并且在陳向陽等人

對野生祁白術(shù)精油化學成分及對自由基的清除作用的研究中發(fā)現(xiàn)野生祁白術(shù)精油對DPPH自由基、ABTS自由基具有良好清除效果。自由基可以攻擊脂類，蛋白質(zhì)以及DNA分子，自由基對許多生物大分子的攻擊可導致細胞的凋亡，神經(jīng)元變性，因而精油及其活性成分可以被用作神經(jīng)元的保護劑，以此緩解AD的癥狀。Aβ也是導致神經(jīng)元凋亡的重要原因。

Rita Videira等人

在薰衣草精油的細胞實驗中發(fā)現(xiàn)，薰衣草精油可顯著抑制BACE-1 活性(BACE-1可使淀粉樣前體蛋白向Aβ轉(zhuǎn)化)，因而薰衣草精油可有效抑制Aβ的產(chǎn)生，且無明顯毒性。Lee等人

對從姜的精油中提取的6-姜醇進行了研究，發(fā)現(xiàn)6-姜醇可以有效治療Aβ25-35介導的細胞死亡，且對實驗對象使用6-姜醇預處理，也可以有效減少Aβ25-35介導的細胞死亡，深入研究發(fā)現(xiàn)，6-姜醇的細胞保護機制是通過抑制Aβ25-35誘導的細胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生來實現(xiàn)細胞保護，并且6-姜醇可恢復機體的免疫功能和增加重要酶(如谷氨酰半胱氨酸連接酶) 合成所需的mRNA和蛋白質(zhì)，且可抑制Aβ1-42介導的細胞凋亡。蘇合香丸精油(含有蘇合香，安息香，冰片，水牛角濃縮粉，人工麝香，檀香，沉香，丁香，香附，木香，乳香，蓽茇，白術(shù)，訶子肉，朱砂)是從9種中草藥中提取的。小鼠AD模型采用單次海馬體注射Aβ1-42 誘導。將動物分為4 組，第一組注射Aβ42-1，第二組注射Aβ1-42，第三組吸入蘇合香丸精油后再注射Aβ1-42，第四組注射DHA(二十二碳六烯酸，10 mg/kg)后注射Aβ1-42對小鼠進行海馬行為學和免疫學檢查。蘇合香丸精油預吸入可改善Aβ1-42誘導的記憶損傷，抑制Aβ1-42誘導的Tau蛋白磷酸化，結(jié)果表明蘇合香丸精油可抑制Aβ誘導的神經(jīng)細胞凋亡和細胞內(nèi)活性氧(ROS)的產(chǎn)生

。研究提示蘇合香丸精油有潛力作為一種治療性吸入藥物預防和治療AD。

4 總結(jié)

精油及其活性成分對于AD的多種病理表現(xiàn)均有治療和緩解的作用，并且其毒性小。因而以精油及其活性成分為主要手段的芳香療法可能是對傳統(tǒng)藥物的替代療法，且由于精油的易揮發(fā)性，可以采用吸入的方式，更加便捷，同時可以采用口服和吸入聯(lián)合療法，來提高療效。

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