大腦的“管道”是阿爾茨海默病研究的新方向

編譯 米斛

大多數(shù)軀體器官依靠淋巴系統(tǒng)清除新陳代謝過程中產(chǎn)生的廢料，不需要的蛋白、多余的液體等廢料通過淋巴管進(jìn)入淋巴結(jié)，并在淋巴結(jié)中被過濾清除。通常來說，一個(gè)器官越是活躍，其內(nèi)部的淋巴管就越豐富，但大腦是一個(gè)例外：大腦中沒有淋巴管。直到不久前，人們還認(rèn)為大腦細(xì)胞就地降解其產(chǎn)生的廢料。

但一篇發(fā)表于2012年的文獻(xiàn)報(bào)道稱大腦使用一套獨(dú)特的管道系統(tǒng)來清除垃圾。紐約羅切斯特大學(xué)梅肯·內(nèi)德加德實(shí)驗(yàn)室的研究者發(fā)現(xiàn)腦脊液能夠利用動(dòng)靜脈搏動(dòng)，通過“搭便車”的方式主動(dòng)清洗大腦。在這一過程中，腦脊液收集大腦產(chǎn)生的垃圾并將其帶出大腦，隨后這些垃圾被送入淋巴結(jié)中處理。因?yàn)榇竽X膠質(zhì)細(xì)胞參與這一過程中，因此其被命名為“膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)”。十年后的今天，這一發(fā)現(xiàn)為治療大腦疾病創(chuàng)造了新的契機(jī)。

“洗腦”

從第一項(xiàng)關(guān)于膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的研究開始，研究人員就已經(jīng)意識(shí)到其可能能夠參與預(yù)防阿爾茨海默病。阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制是β-淀粉樣蛋白和τ-淀粉樣蛋白在大腦中累積形成的斑塊和結(jié)節(jié)阻礙了神經(jīng)元的正常工作，并最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。正常的膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)能夠清除β-淀粉樣蛋白和τ-淀粉樣蛋白，但在老年人和阿爾茨海默病患者中清除的速率下降，導(dǎo)致更多存在潛在危害的蛋白被遺留在了大腦中。

一個(gè)潛在的治療思路是通過改善膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的流動(dòng)來給大腦進(jìn)行一次深度清潔。這一設(shè)想剛剛開始發(fā)展，相關(guān)研究大多聚焦于膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的一個(gè)有趣的特點(diǎn)：這一系統(tǒng)只在睡眠期間活動(dòng)，而在清醒時(shí)停止。膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)由慢波腦活動(dòng)啟動(dòng)，并在深睡眠期最為活躍。

這一發(fā)現(xiàn)改變了研究者對(duì)于睡眠的觀點(diǎn)，也改變了他們對(duì)于睡眠和神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙之間的關(guān)系的看法。一般認(rèn)為，年輕時(shí)缺乏睡眠會(huì)提高罹患包括阿爾茨海默病在內(nèi)的許多疾病的風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)德加德博士認(rèn)為膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)清除功能降低是其原因，因?yàn)榧词怪皇前疽挂粋€(gè)晚上也會(huì)增加大腦中β-淀粉樣蛋白的含量。

許多藥物會(huì)影響睡眠。血管周圍存在著由細(xì)胞間緊密連接構(gòu)成的血腦屏障。血腦屏障十分緊密，能夠阻止血液中的分子進(jìn)入大腦，防止一些分子對(duì)大腦功能產(chǎn)生負(fù)面影響。但部分β受體阻滯劑能夠穿過血腦屏障進(jìn)入大腦，影響睡眠和覺醒，進(jìn)而促進(jìn)膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)循環(huán)。一項(xiàng)2022年發(fā)表于《大腦》雜志的研究隨訪了約70 000名接受過β受體阻滯劑治療高血壓的丹麥人。相比服用無法透過血腦屏障的β受體阻滯劑的患者，每日服用能夠透過血腦屏障的β受體阻滯劑的患者罹患阿爾茨海默病的可能性更低。

另一種藥物蘇沃雷生也展現(xiàn)出了預(yù)防阿爾茨海默病的前景。蘇沃雷生原本是一種用于治療失眠的藥物。一項(xiàng)近期針對(duì)該藥的研究表明，攜帶有導(dǎo)致人類和嚙齒類動(dòng)物阿爾茨海默病早期發(fā)作突變基因的小鼠在使用蘇沃雷生后，其腦部積累的β-淀粉樣蛋白減少了。更值得注意的是，該藥還能逆轉(zhuǎn)突變小鼠認(rèn)知水平的下降。在迷宮實(shí)驗(yàn)中，服用蘇沃雷生的突變小鼠的表現(xiàn)與健康無突變小鼠相比不相上下。該藥初步的人體藥物實(shí)驗(yàn)正在籌備中。

但是促眠藥物可能會(huì)有不良的副作用。在包括丹麥研究在內(nèi)的很多案例中，促眠藥物都會(huì)提高其他死因的風(fēng)險(xiǎn)。因此有些人嘗試通過其他方法提高膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的清除功能。

一項(xiàng)研究使用攜帶阿爾茨海默病易感基因的轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)睡眠的慢波能夠增加流過大腦的腦脊液，從而減少淀粉樣蛋白的積累。因?yàn)檫@項(xiàng)研究涉及光遺傳學(xué)，需要對(duì)細(xì)胞基因進(jìn)行改造來使其對(duì)光產(chǎn)生反應(yīng)，所以這一方法不能為臨床治療提供直接幫助。但是在人體中，通過無創(chuàng)電刺激也能產(chǎn)生類似的效果。

“聯(lián)系一個(gè)水管工”

一些研究報(bào)道稱促進(jìn)膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的流動(dòng)能夠改善老年人的記憶，同樣這也可能對(duì)年輕人和健康人產(chǎn)生效果。美國(guó)國(guó)防部至少投資了兩個(gè)項(xiàng)目來開發(fā)用于改善睡眠期間腦部膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)流動(dòng)便攜頭戴式設(shè)備。缺乏睡眠是士兵需要面對(duì)的一個(gè)難題。在戰(zhàn)斗中，士兵很難獲得平靜的8小時(shí)，因此缺乏睡眠不可避免地影響士兵的表現(xiàn)。

在注重良好夜間睡眠的同時(shí)，膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)也從另一個(gè)方面告訴了我們，健康的生活方式能夠?yàn)槲覀儙砀蓛粽麧嵉拇竽X。小鼠能夠通過運(yùn)動(dòng)促進(jìn)膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的流動(dòng)，從而“沖刷”出β-淀粉樣蛋白。相比之下，高血壓會(huì)阻止動(dòng)靜脈的正常搏動(dòng)，進(jìn)而降低膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的流動(dòng)。因此中年高血壓患者在年齡增長(zhǎng)后罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)更高也就不足為奇了。

膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)除了對(duì)阿爾茨海默病的研究有所幫助，對(duì)其他領(lǐng)域的研究也有啟發(fā)。腦外傷、帕金森綜合征以及心境障礙都與膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的清除功能相關(guān)。這一系統(tǒng)也有望為腦部藥物的輸送提供幫助。

當(dāng)前將藥物跨越血腦屏障送入腦中是極其困難的。如果能夠利用鞘內(nèi)注射將藥物直接送入腦脊液中，然后再利用膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)在睡眠期間將這些藥物從中樞神經(jīng)系統(tǒng)中清除，那么事情或許變得簡(jiǎn)單一點(diǎn)。

數(shù)十年來阿爾茨海默病的研究留下了無數(shù)失敗藥物實(shí)驗(yàn)的墓碑。膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)作為大腦新發(fā)現(xiàn)的管道網(wǎng)絡(luò)，其發(fā)現(xiàn)為理解和治療腦疾病提供了新的目標(biāo)和途徑，研究人員也開始推進(jìn)針對(duì)這一系統(tǒng)的研究。

資料來源The Economist