孫 婧 史幼梧 賈 軍 楊 穎 孫志偉 杜 豐 余 靖 肖艷潔 張曉東

(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所VIP-Ⅱ病區(qū) 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142)

胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一，超過(guò)50%的患者在初始診斷時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率不足3%[1]。準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者預(yù)后有助于制定合理的治療計(jì)劃，有效與患者及家屬溝通治療預(yù)期。既往基于臨床特征的預(yù)后指標(biāo)客觀性不足，基于病理特征的預(yù)后指標(biāo)受限于有創(chuàng)活檢組織量少及腫瘤異質(zhì)性高。外周血炎癥相關(guān)指標(biāo)具有客觀、簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)，有望成為良好的預(yù)后指標(biāo)。

炎癥應(yīng)答影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，在包括胰腺癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤中，血液炎癥相關(guān)指標(biāo)中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)，血小板-淋巴細(xì)胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)，淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比值(lymphocyte-monocyte ratio，LMR)被證明與預(yù)后有關(guān)[2-7]；系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)下血管通透性提高，同時(shí)肝臟合成白蛋白(albumin，ALB)抑制，導(dǎo)致低ALB血癥，既往研究[8-9]提示，低ALB為胰腺癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素。近年來(lái)，聯(lián)合炎癥指標(biāo)建立的預(yù)后指標(biāo)如預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)[10]、紀(jì)念斯隆-凱瑟琳癌癥中心首次提出的紀(jì)念斯隆-凱瑟琳預(yù)后評(píng)分(Memorial Sloan Kettering Prognostic Score，MPS)顯示出良好的預(yù)后價(jià)值[11]，但目前尚缺乏公認(rèn)的炎癥相關(guān)預(yù)后指標(biāo)指導(dǎo)晚期胰腺癌的臨床實(shí)踐。本研究旨在評(píng)估血液炎癥相關(guān)指標(biāo)，并探索聯(lián)合炎癥指標(biāo)在晚期胰腺癌中的預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2012年7月至2020年10月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化道腫瘤VIP-Ⅱ病區(qū)收治的50例晚期胰腺癌患者入選本研究。其中男性34例，女性16例。患者年齡35～78歲，中位年齡60歲。通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集患者基線臨床、病理信息資料及外周血炎癥相關(guān)指標(biāo)數(shù)值。

1.2 血液炎癥相關(guān)指標(biāo)及計(jì)算

記錄病理或細(xì)胞學(xué)診斷晚期胰腺癌1個(gè)月以內(nèi)，且在接受全身治療前的中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(neutrophil，NEU)、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值(lymphocyte，LYM)、單核細(xì)胞絕對(duì)值(monocyte，MON)、血小板絕對(duì)值(platelet，PLT)及ALB值。NLR=中性粒細(xì)胞絕對(duì)值/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值，PLR=血小板絕對(duì)值/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值，LMR=淋巴細(xì)胞絕對(duì)值/單核細(xì)胞絕對(duì)值，PNI=血白蛋白(g/L)+淋巴細(xì)胞絕對(duì)值(×109/L)×5[10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

總生存時(shí)間(overall survival，OS)定義為病理診斷晚期胰腺癌至死亡或末次隨訪刪失時(shí)間。依據(jù)中位生存時(shí)間繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線確定NLR、PLR、LMR、ALB、PNI界值，根據(jù)曲線下面積(area under curve, AUC)估計(jì)預(yù)后因素的準(zhǔn)確性。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用SPSS 21.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，使用GraphPad 7.00繪圖。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征及生存分析

截至末次隨訪時(shí)間2021年9月30日，50例患者中48例出現(xiàn)腫瘤相關(guān)死亡，2例失訪，中位OS為7.2個(gè)月(95%CI：3.568～10.699)。

高齡患者(年齡≥65歲)與其他年齡的患者預(yù)后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。患者平均體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為(21.11±6.46)kg/m2。近半數(shù)患者(24例，48%)為胰頭癌，其中一半患者(12例)診斷時(shí)伴有黃疸癥狀；肝轉(zhuǎn)移常見(jiàn)，達(dá)70%。性別、原發(fā)灶部位、黃疸情況、肝轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。絕大多數(shù)患者(42例，84%)在診斷時(shí)體力狀態(tài)較好，東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG-PS)0～1分較ECOG-PS≥2分的患者中位OS顯著延長(zhǎng)(8.5個(gè)月vs1.4個(gè)月，P<0.001)。病理信息顯示，5例患者為組織學(xué)高分化，23例為中分化，15例為低分化，7例為分化情況不明，中位生存時(shí)間分別為13.0、9.5、3.1 和 4.1個(gè)月(P=0.003)。絕大多數(shù)(42例，84%)患者CA19-9高于正常值上限，CA19-9高于正常值上限者與在正常范圍內(nèi)患者的預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表1。

表1 患者基線臨床特征及生存分析

2.2 血液炎癥相關(guān)指標(biāo)及臨界值確定

診斷晚期胰腺癌時(shí)患者平均NEU、LYM、MON、PLT均在正常范圍內(nèi)：NEU(5.39±3.28)×109/L[(2～8)×109/L]，LYM(1.51±0.77)×109/L[(1～5)×109/L]，MON(0.49±0.27)×109/L[(0.2～0.8)×109/L]，PLT(240.08±122.14)×109/L[(100～350)×109/L]。絕大多數(shù)(46例，92%)晚期胰腺癌患者診斷時(shí)ALB尚在正常范圍。

依據(jù)中位生存時(shí)間繪制ROC曲線(圖1)，選取約登指數(shù)最高值獲得NLR、PLR、LMR、ALB、PNI臨界值，分別為：NLR=4.5(AUC=0.840，95%CI：0.732～0.948，P<0.001)，PLR=138(AUC=0.671，95%CI：0.517～0.826，P=0.038)，LMR=4.0(AUC=0.873，95%CI：0.770～0.975，P<0.001)，ALB=41.5(AUC=0.726，95%CI：0.582～0.870，P=0.006)，PNI=51.0(AUC=0.764，95%CI：0.626～0.903，P=0.001)。

圖1 血液炎癥相關(guān)指標(biāo)ROC曲線

2.3 血液炎癥相關(guān)指標(biāo)生存分析及多因素分析

血液炎癥相關(guān)指標(biāo)中，NLR≥4.5(P<0.001)、PLR≥138(P=0.009)、LMR<4(P<0.001)、ALB<41.5 g/L(P=0.037)提示預(yù)后不良。PNI<51顯示出預(yù)后不良趨勢(shì)，但結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.076)。NLR≥4.5、PLR≥138、LMR<4、ALB<41.5 g/L各計(jì)1分，聯(lián)合炎癥指標(biāo)NLR_ALB、PLR_ALB、LMR_ALB評(píng)分越高，提示預(yù)后越差(P≤0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 晚期胰腺癌血液炎癥相關(guān)指標(biāo)生存分析

進(jìn)一步，分別將上述血液炎癥指標(biāo)與單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床特征ECOG-PS評(píng)分、病理分化程度，以及對(duì)血液炎癥指標(biāo)在生物學(xué)上具有潛在影響的年齡、性別納入多因素分析模型，結(jié)果顯示：臨床指標(biāo)中，ECOS-PS評(píng)分≥2為晚期胰腺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；血液炎癥指標(biāo)NLR、PLR、LMR、ALB是晚期胰腺癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素，其中NLR≥4.5、PLR≥138、ALB<41.5 g/L為獨(dú)立危險(xiǎn)因素；LMR≥4為獨(dú)立保護(hù)因素。詳見(jiàn)表3。

表3 血液炎癥相關(guān)指標(biāo)多因素Cox回歸分析結(jié)果

聯(lián)合炎癥指標(biāo)NLR_ALB、PLR_ALB、LMR_ALB評(píng)分為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，評(píng)分越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。PNI不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

本研究系統(tǒng)評(píng)估了血液炎癥相關(guān)指標(biāo)在晚期胰腺癌中的預(yù)后價(jià)值，結(jié)果顯示，NLR、LMR、PLR、ALB為晚期胰腺癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，聯(lián)合炎癥指標(biāo)可能進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

既往基于臨床特征的預(yù)后指標(biāo)中，ECOG-PS 評(píng)分和CA19-9是胰腺癌的主要預(yù)后因素[12]。胰腺癌惡性程度高，患者容易短期內(nèi)出現(xiàn)惡病質(zhì)，體力狀態(tài)不佳的患者難以耐受高強(qiáng)度的抗腫瘤治療，即使接受手術(shù)或化學(xué)藥物治療亦預(yù)后欠佳。本研究證實(shí)臨床指標(biāo)ECOG-PS 評(píng)分為晚期胰腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素，與既往研究[13-14]一致，但ECOG-PS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)主觀性較強(qiáng)，作為預(yù)后指標(biāo)準(zhǔn)確性不足。既往文獻(xiàn)[15-16]報(bào)道CA19-9高于正常值上限為胰腺癌的不良預(yù)后因素，由于絕大多數(shù)晚期胰腺癌患者基線CA19-9高于正常上限(本研究中為88%)，以此作為預(yù)后指標(biāo)缺乏臨床指導(dǎo)價(jià)值，有待于尋找更為理想的臨界值作為預(yù)后指標(biāo)。

炎癥在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義。炎癥通過(guò)誘導(dǎo)基因突變，增加基因組的不穩(wěn)定性，增強(qiáng)表觀遺傳修飾促進(jìn)腫瘤發(fā)生；腫瘤相關(guān)炎癥刺激血管生成，招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和激活趨化因子，抑制抗腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤免疫微環(huán)境形成，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[17-18]。中性粒細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，參與腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及免疫抑制[19-20]；相反，淋巴細(xì)胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮核心作用；血小板則是細(xì)胞因子的重要來(lái)源，產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和血管內(nèi)皮生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，通過(guò)促進(jìn)血管生成促進(jìn)腫瘤增殖；單核細(xì)胞，特別是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞也參與腫瘤血管生成、腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。盡管炎癥指標(biāo)作為預(yù)后指標(biāo)的具體機(jī)制不明，既往Meta分析[21-23]顯示，高NLR與較短的中位無(wú)進(jìn)展生存期(progress-free survival period，PFS)及中位OS相關(guān)，類似地，高PLR[4-5]、低LMR[6]為晚期胰腺癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素，在本研究中，NLR、PLR、LMR的預(yù)后價(jià)值得到驗(yàn)證，預(yù)后較好組中位OS在11～13個(gè)月，預(yù)后較差組中位OS僅為2.5～3.9個(gè)月。血液炎癥相關(guān)指標(biāo)的臨界值存在較大爭(zhēng)議[24]，目前尚無(wú)定論，有待多中心、大樣本的研究明確。ALB不僅反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，更主要的是反映系統(tǒng)炎癥水平。在腫瘤相關(guān)系統(tǒng)炎癥狀態(tài)下，肝臟合成更多的急性期蛋白而ALB合成減少，同時(shí)血管通透性增加，出現(xiàn)外周血低蛋白血癥，既往有研究[8-9]報(bào)道ALB可以作為胰腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素，在本研究中得到驗(yàn)證。

由于在胰腺癌中高NLR和低ALB均為預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，MPS評(píng)分同時(shí)聯(lián)合評(píng)估二者，顯示出良好的預(yù)后價(jià)值[11]，本研究首次對(duì)MPS進(jìn)行了外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證，由于入組人群差異，本研究中NLR_ALB炎癥指標(biāo)的臨界值選擇有差異，生存分析結(jié)果顯示，NLR_ALB與單獨(dú)的NLR、ALB檢測(cè)相比，可有效將晚期胰腺癌患者預(yù)后分為3組，中度危險(xiǎn)組生存時(shí)間與中位OS接近，有助于指導(dǎo)臨床實(shí)踐，本研究首次探索了LMR_ALB、PLR_ALB作為晚期胰腺癌的預(yù)后價(jià)值，顯示出與NLR_ALB相似的預(yù)測(cè)能力。這些結(jié)果說(shuō)明聯(lián)合炎癥指標(biāo)能進(jìn)一步優(yōu)化對(duì)晚期胰腺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)，在臨床實(shí)踐中具有良好的應(yīng)用潛力，但鑒于單一炎癥指標(biāo)已有較好的預(yù)測(cè)能力，便捷性略遜于單一炎癥指標(biāo)。PNI由聯(lián)合淋巴細(xì)胞和ALB進(jìn)行運(yùn)算得到，低PNI說(shuō)明存在淋巴細(xì)胞減少和/或低白蛋白血癥，在既往研究[10]中證實(shí)為胰腺癌預(yù)后的不良因素，但在本研究中未顯示出良好的預(yù)后價(jià)值。

綜上所述，血液炎癥相關(guān)指標(biāo)NLR、LMR、PLR、ALB可以作為晚期胰腺癌的預(yù)后指標(biāo)，聯(lián)合炎癥指標(biāo)可以進(jìn)一步優(yōu)化預(yù)后預(yù)測(cè)，有助于簡(jiǎn)便、迅速地評(píng)估預(yù)后，指導(dǎo)治療決策，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。