改良電休克治療首發(fā)精神分裂癥的研究進(jìn)展

李 莉 劉超猛 任艷萍 楊春林 馬 辛*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院精神科 精神疾病診斷與治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室&國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100088；2.首都醫(yī)科大學(xué)人腦保護(hù)高精尖創(chuàng)新中心，北京 100069)

最新流行病學(xué)調(diào)查[1]表明，我國精神分裂癥加權(quán)終生患病率為0.6%，嚴(yán)重威脅著廣大人民群眾的身心健康，給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神負(fù)擔(dān)。精神分裂癥病因不明，臨床表現(xiàn)各異，主要涉及感知覺、注意、情感、記憶、思維和意志行為等方面的障礙，具有病程遷延、反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)[2]。精神分裂癥通常起病于青春期或者成年的早期[3]。首發(fā)精神分裂癥(first-episode schizophrenia，F(xiàn)ES)是指病程在2年以下的精神分裂癥患者[4]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物對(duì)約20%的FES患者無效[5]，F(xiàn)ES預(yù)后的好壞與患者后期的人格塑造以及社會(huì)關(guān)系維護(hù)關(guān)系密切，因此在疾病早期階段給予有效干預(yù)至關(guān)重要。

電休克治療(electroconvulsive therapy，ECT)是以一定量的電流通過患者頭部引起大腦皮質(zhì)癲癇樣放電從而達(dá)到治療目的[6]。改良電休克治療(modified electroconvulsive therapy，MECT)是指應(yīng)用麻醉劑和肌松劑使患者意識(shí)消失、肌肉松弛后進(jìn)行的電休克治療，克服了傳統(tǒng)ECT帶來的諸多并發(fā)癥問題，如骨折、心血管事件等[7]。精神分裂癥是ECT治療適應(yīng)癥之一，自20世紀(jì)50年代以來，隨著抗精神病藥物的發(fā)現(xiàn)和廣泛應(yīng)用以及對(duì)ECT不良反應(yīng)的擔(dān)憂，ECT在精神分裂癥中的應(yīng)用大幅減少[3]。2001年，美國精神病協(xié)會(huì)ECT特別工作組建議，當(dāng)患者出現(xiàn)陽性癥狀急性加重、緊張、急性情感癥狀或既往對(duì)MECT有陽性反應(yīng)時(shí)，才考慮使用MECT[8]。近年來，考慮到長期使用抗精神病藥物的不良反應(yīng)，MECT重新受到人們的關(guān)注[9]。

Fink等[10]發(fā)現(xiàn)，MECT適用于FES患者，尤其是存在激越、興奮或幻覺、妄想等陽性癥狀時(shí)。關(guān)于MECT治療首發(fā)精神分裂癥的治療效果及安全性臨床研究較少見。本文對(duì)MECT治療FES效果、安全性及作用機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

1 MECT治療FES患者的臨床應(yīng)用進(jìn)展

1.1 急性期治療

一項(xiàng)前瞻性研究[11]探討了MECT對(duì)7名難治性FES患者急性期治療效果。療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括簡明精神病評(píng)定量表(Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)和功能總體評(píng)估量表(Global Assessment of Functioning，GAF)評(píng)分變化。MECT治療一個(gè)療程后，患者這兩項(xiàng)評(píng)分均顯著改善。不良反應(yīng)是輕度譫妄。另一項(xiàng)個(gè)案[12]報(bào)道了一名伴有緊張性癥狀、急性精神病發(fā)作的10歲男童接受MECT的情況，最初的治療方案是勞拉西泮4 mg，每日2次，奧氮平每日7.5 mg，癥狀改善不明顯。在征得監(jiān)護(hù)人的同意后，停用勞拉西泮，采取雙側(cè)額顳葉和短脈沖MECT治療(脈沖寬度：1 ms，持續(xù)時(shí)間：0.7 s，頻率：50 Hz，電流：500 mA，能量：3 J)，隔天1次，共5次。MECT結(jié)束時(shí)患者的緊張癥狀明顯緩解，且無明顯不良反應(yīng)。出院后1個(gè)月精神病癥狀完全消失。氯氮平是已知最有效的抗精神病藥物之一，一項(xiàng)回顧性研究[13]探討了MECT與氯氮平或其他抗精神病藥物、苯二氮 類藥物聯(lián)用治療FES的療效差異，結(jié)果表明，各組在誘發(fā)癲癇所需的平均電荷量及腦電圖持續(xù)時(shí)間方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但MECT與非氯氮平的聯(lián)用組表現(xiàn)出了更大的躁動(dòng)不安，因此認(rèn)為MECT與氯氮平的組合安全有效，適用于青少年FES患者。MECT不僅起效快，在抗精神病藥物達(dá)到治療血藥濃度前即可發(fā)揮作用，且對(duì)肝、腎和心血管系統(tǒng)的影響也相對(duì)較小[14]。

1.2 維持期治療

急性期過后，F(xiàn)ES的治療進(jìn)入鞏固和維持階段，這個(gè)階段對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)以及患者回歸社會(huì)至關(guān)重要。Baeza等[15]的研究顯示，經(jīng)抗精神病藥治療無效的13名FES患者接受至少一個(gè)MECT療程治療后，部分患者在6個(gè)月的隨訪期接受了維持MECT治療，6個(gè)月后所有患者的陽性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)總分、PANSS陽性分均明顯下降，臨床總體印象量表(Clinical Global Impression，CGI)評(píng)分大幅提高，54%的患者達(dá)到了臨床緩解且無明顯不良反應(yīng)。值得注意的是，PANSS陰性量表得分較MECT前無明顯變化。De La Serna等[16]對(duì)接受MECT治療的9名FES患者進(jìn)行了為期2年的隨訪，將未接受MECT治療的患者作為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)與治療前相比，兩組在PANSS總分、PANSS陽性分以及CGI得分方面的表現(xiàn)均大幅改善，且兩組間在言語流暢性測(cè)驗(yàn)和數(shù)字順背任務(wù)上的表現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示MECT不會(huì)對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生長期影響。與此結(jié)果類似，F(xiàn)lamarique等[17]對(duì)接受MECT治療的21名難治性FES患者和相匹配的只服用抗精神病藥的非難治FES患者進(jìn)行了為期2～9年(平均5.5年)的隨訪，發(fā)現(xiàn)與治療前相比，兩組在隨訪時(shí)PANSS總分、PANSS陽性分、CGI和GAF得分均顯著改善，與單純服用抗精神病藥物的患者相比，接受MECT的患者住院次數(shù)減少，后期需要的抗精神病藥物也更少。另一項(xiàng)來自尼泊爾的研究[18]結(jié)果與此類似。此外，精神分裂癥緩解初期，患者容易出現(xiàn)抑郁情緒，隨著自知力的恢復(fù)，如不妥善處理，患者后期極易出現(xiàn)自傷、自殺等行為[14]。陳紅玉等[19]研究表明，MECT能快速改善精神分裂癥患者后期伴發(fā)的抑郁癥狀，有效控制自傷、自殺觀念。從這個(gè)層面考慮，將MECT用于FES患者的維持治療也具有重要作用。

1.3 MECT對(duì)記憶的影響

記憶力受損是患者接受MECT后最常見的不良反應(yīng)，MECT對(duì)FES患者記憶功能影響的文獻(xiàn)較少。有研究[20]證實(shí)MECT引起精神分裂癥患者的記憶損傷輕微且短暫。我國是世界上使用MECT最多的國家，一項(xiàng)Meta分析[21]比較了MECT和抗精神病藥聯(lián)用與單用抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者記憶功能影響的差異，結(jié)果顯示，在韋氏記憶量表終點(diǎn)記憶評(píng)分方面，MECT結(jié)束時(shí)單用抗精神病藥患者組與聯(lián)用組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但此差異在MECT結(jié)束后1周及2周已無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明MECT引起的記憶損傷是一過性的。由于FES患者年齡一般較小，與中老年精神分裂癥患者相比，其應(yīng)對(duì)大腦刺激后的突觸可塑性表現(xiàn)可能會(huì)更好[22]。需要注意的是，MECT治療參數(shù)與對(duì)記憶的影響有關(guān)。前期研究[23]顯示，與雙側(cè)MECT相比，單側(cè)MECT引起的記憶損傷較少。與接受雙顳MECT 相比，接受雙額MECT治療的患者認(rèn)知功能損害較小[24]。MECT治療所需的麻醉劑如丙泊酚、依托咪酯等也可能對(duì)患者記憶產(chǎn)生損害。因此，對(duì)短期記憶損害起主導(dǎo)作用的是麻醉劑還是MECT治療本身，有待進(jìn)一步的研究。

2 MECT治療精神分裂癥的作用機(jī)制

MECT治療FES的作用機(jī)制研究報(bào)道很少，目前的研究多圍繞精神分裂癥進(jìn)行，包括對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)、免疫調(diào)節(jié)功能、神經(jīng)可塑性的影響。

2.1 MECT對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響

精神分裂癥的發(fā)生與中縫核多巴胺(dopamine，DA)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞異常有關(guān)[25]。第一代抗精神病藥物大都具有較強(qiáng)的多巴胺2型受體(DA type 2 receptor，D2R)阻斷作用[26]。Cooper等[27]研究發(fā)現(xiàn)，MECT治療后，精神分裂癥患者的陽性癥狀得到控制，腦脊液中DA代謝產(chǎn)物高香草酸的濃度也隨之升高。Saijo等[28]的研究表明，對(duì)MECT反應(yīng)良好的精神分裂癥患者前扣帶回區(qū)域D2R結(jié)合能力明顯下降。大多數(shù)第二代抗精神病藥物除了較弱的D2R拮抗作用外，對(duì)5-HT 2A型受體(5-HT2AR)也有相對(duì)較強(qiáng)的拮抗作用，如氯氮平、奧氮平和利培酮等。有研究[29-30]表明，MECT可顯著降低重度抑郁癥(major depression disorder，MDD)患者雙側(cè)枕葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)頂葉皮質(zhì)和雙側(cè)前額葉皮質(zhì)等區(qū)域5-HT2AR的結(jié)合能力，增強(qiáng)5-HT能系統(tǒng)的信號(hào)傳遞。因此，MECT對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響包括釋放、受體結(jié)合以及整體神經(jīng)信號(hào)傳遞等方面。

2.2 MECT對(duì)免疫調(diào)節(jié)功能的影響

流行病學(xué)研究[31]表明，感染、炎癥和自身免疫在精神分裂癥發(fā)病和預(yù)后進(jìn)程中扮演重要角色。一項(xiàng)Meta分析[32]顯示，無論是首發(fā)還是復(fù)發(fā)，精神分裂癥患者外周血清促炎細(xì)胞因子均升高，如白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1 β，IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等。尚不清楚的是，外周炎癥活性能在多大程度上反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥變化。Fluitman等[33]對(duì)接受MECT治療30 min后的12例MDD患者(4例伴有精神病性癥狀)外周細(xì)胞因子的濃度變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)MECT可顯著增加促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-α和干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)的濃度，短暫增強(qiáng)了自然殺傷細(xì)胞的活性，但重復(fù)MECT對(duì)這些神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)沒有累加效應(yīng)。此外，Chaturvedi等[34]對(duì)17例精神分裂癥患者M(jìn)ECT術(shù)后2 h研究發(fā)現(xiàn)，患者外周白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分類計(jì)數(shù)顯著增加，絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。MECT術(shù)后對(duì)精神分裂癥患者外周免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了重要影響，但持續(xù)時(shí)間不長，相關(guān)研究仍處在初級(jí)階段，需要進(jìn)一步深入探索。

2.3 MECT對(duì)神經(jīng)可塑性的影響

精神分裂癥神經(jīng)發(fā)育假說認(rèn)為，基因和/或環(huán)境的異常改變可導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育過程受損，這與精神分裂癥的發(fā)生有關(guān)[35]。神經(jīng)營養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)細(xì)胞的存活、分化以及維持方面均發(fā)揮關(guān)鍵作用[36]。動(dòng)物研究[37]顯示，MECT可促進(jìn)大鼠樹突棘的成熟和海馬齒狀回區(qū)域的神經(jīng)發(fā)生。研究[38]表明，精神分裂癥患者外周BDNF濃度降低。一項(xiàng)個(gè)案報(bào)道[39]顯示，一名難治性精神分裂癥患者接受MECT治療后血清BDNF濃度顯著升高，而Fernandes等[40]研究表明，MECT后精神分裂癥患者癥狀改善，但未觀察到血清中的BDNF濃度改變。BDNF濃度變化的不一致可能與患者年齡、性別、所處的疾病階段以及用藥史有關(guān)。此外，氧化應(yīng)激與精神分裂癥的病理生理過程密切相關(guān)，有研究[41-42]顯示，精神分裂癥患者脂質(zhì)過氧化物濃度升高，MECT治療后降低，而BDNF可通過增加抗氧化酶的活性來介導(dǎo)其神經(jīng)營養(yǎng)作用[43]，因此未來研究應(yīng)進(jìn)一步探索氧化應(yīng)激和神經(jīng)保護(hù)之間的關(guān)系，這可能對(duì)理解MECT在精神分裂癥中的作用機(jī)制大有裨益。

除了神經(jīng)遞質(zhì)、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)可塑性方面的研究脊液，另有研究[44]顯示，MECT期間患者血壓激增，血-腦脊液屏障通透性增強(qiáng)，或許導(dǎo)致血液中有害物質(zhì)滲入腦組織，這可能與MECT誘發(fā)的認(rèn)知缺陷有關(guān)。此外，動(dòng)物研究[45]顯示，MECT誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作具有表觀遺傳效應(yīng)，這可能與其治療效應(yīng)有關(guān)。當(dāng)前有關(guān)MECT治療精神分裂癥機(jī)制探討的研究呈現(xiàn)出多維度、多層次的特點(diǎn)，相信不久將會(huì)取得重要進(jìn)展。

3 小結(jié)

作為一種臨床常用的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，MECT目前推薦用于正在經(jīng)歷陽性癥狀加重或患有緊張癥的精神分裂癥患者。MECT用于FES治療急性期起效快，維持期也表現(xiàn)出了長程的治療效應(yīng)，且安全性良好。值得注意的是，和大多數(shù)抗精神病藥物一樣，MECT主要體現(xiàn)在對(duì)陽性癥狀的控制上，對(duì)陰性癥狀改善不明顯。MECT治療精神分裂癥的機(jī)制與神經(jīng)遞質(zhì)、免疫調(diào)節(jié)功能、神經(jīng)可塑性均有關(guān)，關(guān)于治療FES作用機(jī)制的報(bào)道較少。

目前MECT用于FES治療的研究不多，多為案例報(bào)道或開放標(biāo)簽的小型研究，參數(shù)設(shè)置差異較大，整體質(zhì)量待提高，結(jié)論的可靠性需要將來多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。