有機(jī)合成在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的應(yīng)用與進(jìn)展

李芳

摘? 要：在高水平的生活條件下，人們對(duì)身體健康給予了高度重視，而藥物作為治療疾病以及保健養(yǎng)生的主要產(chǎn)品，理應(yīng)加強(qiáng)研發(fā)力度，加快新藥的開發(fā)和應(yīng)用。目前，由于環(huán)境污染、食品、建筑材料等引發(fā)的疑難雜癥比較多，這一方面為藥物研發(fā)帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)，另一方面也推動(dòng)了藥物研發(fā)的創(chuàng)新發(fā)展。因此，為了保障人民的身體健康，提高藥物療效，藥物研發(fā)企業(yè)要積極應(yīng)用有機(jī)合成領(lǐng)域的先進(jìn)技術(shù)，保障藥物研發(fā)的創(chuàng)新發(fā)展?；诖?，筆者結(jié)合現(xiàn)階段有機(jī)合成藥物的研發(fā)狀況，對(duì)藥物研發(fā)中應(yīng)用有機(jī)合成技術(shù)的具體要點(diǎn)進(jìn)行分析探討，以期能夠促進(jìn)藥物研發(fā)的創(chuàng)新優(yōu)化。

關(guān)鍵詞：有機(jī)合成;創(chuàng)新藥物研發(fā);應(yīng)用與進(jìn)展

引言：

現(xiàn)階段，科學(xué)技術(shù)日新月異，診斷儀器更新?lián)Q代很快，診斷技術(shù)不斷提高，有一些疾病，僅依靠現(xiàn)有的藥物是無(wú)法滿足治療需求的，所以藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進(jìn)行持續(xù)性、創(chuàng)新性的藥物研發(fā)，以此應(yīng)對(duì)各類新型的疑難雜癥。目前，在藥物研發(fā)中應(yīng)用最普遍的當(dāng)屬有機(jī)合成技術(shù)，其具有重要意義，并且在后續(xù)的不斷完善中，其對(duì)于藥物研發(fā)創(chuàng)新的意義會(huì)更大，所以對(duì)該技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)行分析探討是十分有必要的。

1現(xiàn)階段有機(jī)合成藥物研發(fā)狀況

有機(jī)合成主要分為兩方面，一方面是通過(guò)加熱加壓以及借助催化劑進(jìn)行化合物的合成，使其成為有機(jī)物;另一方面是通過(guò)分解復(fù)合原材料形成有機(jī)物。在形成的有機(jī)物結(jié)構(gòu)中，具有較為活躍的碳原子，能夠形成復(fù)雜的碳環(huán)和碳鏈，極大程度的豐富了結(jié)構(gòu)性能。在對(duì)有機(jī)合成技術(shù)不斷開發(fā)的過(guò)程中，科研人員發(fā)現(xiàn)其可以較好的應(yīng)用于藥物研發(fā)，特別是在現(xiàn)代化醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展中，通過(guò)有機(jī)合成技術(shù)進(jìn)行創(chuàng)新至關(guān)重要。具體有如下作用：

（1）有利于新藥研發(fā)?；衔锿ㄟ^(guò)合理的化學(xué)反應(yīng)能夠形成新的分子化合物，因而在新藥研發(fā)中，通過(guò)化學(xué)反應(yīng)以及高通量篩選，可以獲得需要的活性化合物;其次，通過(guò)測(cè)定化合物分子結(jié)構(gòu)，對(duì)合格的化合物進(jìn)行有機(jī)合成，并通過(guò)藥理活性檢測(cè)，得出滿足條件的有機(jī)合成藥物。在這一技術(shù)的應(yīng)用下，化合物分子合成量大幅度提高，使藥物生產(chǎn)更加快速、便捷，并且能夠提取傳統(tǒng)藥物的前導(dǎo)結(jié)構(gòu)。

（2）有利于在生物中提取化合物。一些動(dòng)植物以及微生物的體內(nèi)會(huì)含有藥物研發(fā)需要的化合物，這時(shí)就可以利用有機(jī)合成技術(shù)進(jìn)行高效提取，之后，經(jīng)過(guò)納米技術(shù)、超聲化學(xué)合成技術(shù)等先進(jìn)技術(shù)，就可以實(shí)現(xiàn)化合物結(jié)構(gòu)的改良，從而滿足藥物合成的標(biāo)準(zhǔn)。

2藥物研發(fā)創(chuàng)新中有機(jī)合成技術(shù)的應(yīng)用

2.1改造已有藥物的應(yīng)用

藥物研發(fā)過(guò)程是繁瑣的，具有一定的難度，而如果基于已有藥物進(jìn)行改造優(yōu)化，難度會(huì)小很多，這也是藥物研發(fā)最快速、最有效的方法。在實(shí)際的藥物研發(fā)中，往往研發(fā)出一種新藥，就可以通過(guò)化學(xué)分解以及合成，衍生出更多的新藥，所以藥物研發(fā)專家對(duì)已有藥物的結(jié)構(gòu)改造比較重視，在這一方法下應(yīng)用有機(jī)合成技術(shù)可以創(chuàng)造出具有較高療效、較低副作用的藥物。

以治療晚期前列腺癌的藥物為例，其經(jīng)過(guò)了多個(gè)階段的改造優(yōu)化，直到2019年在尼魯米特和外消旋比卡魯胺的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，制成了具有較高療效的恩雜魯胺，其屬于雄激素受體抑制劑，能夠通過(guò)對(duì)受體核轉(zhuǎn)位的抑制，以及和DNA的作用來(lái)治療晚期前列腺癌，目前在實(shí)際醫(yī)療中應(yīng)用廣泛，且效果極佳;而最開始的尼魯米特結(jié)構(gòu)是一種含硝基的三氟甲基苯丙亞胺芳香環(huán)，后來(lái)經(jīng)過(guò)對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，將硝基轉(zhuǎn)換為腈基，并將含氟苯的砜類直鏈引入，從而生成新型的外消旋比卡魯胺，通過(guò)對(duì)該類藥物的分析，可以明顯看出基于已有藥物的改進(jìn)研發(fā)，能夠獲得較高的作用效果。

在藥物研發(fā)專家發(fā)布的專利中，可以發(fā)現(xiàn)恩雜魯胺的有機(jī)合成方法較為簡(jiǎn)便，操作起來(lái)難度不大，主要需進(jìn)行銅鹽催化的胺化反應(yīng)，而且在癌癥藥物研發(fā)的過(guò)程中，一些教授已經(jīng)對(duì)藥效團(tuán)進(jìn)行了有效研制，并成功在乙內(nèi)酰硫脲母核周圍進(jìn)行了移植，在后續(xù)的研發(fā)工作中，通過(guò)結(jié)構(gòu)分析，得出了需要的藥物分子，在藥物研發(fā)上邁出了一大步。

目前，在對(duì)乳腺癌治療中發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬的作用效果明顯降低，經(jīng)過(guò)分析得出，由于乳腺癌患者體內(nèi)中雄激素受體與雌激素受體數(shù)量不均衡，雄激素受體明顯要多，從而抑制了該藥物效果，但研發(fā)出的依諾沙胺正好可以解決這一方面的影響，從而發(fā)揮較好的療效。對(duì)此，在新藥研發(fā)中要深度剖析藥理學(xué)原理以及靶點(diǎn)，這樣可以使新藥研發(fā)的針對(duì)性、有效性更高，進(jìn)而成功治療對(duì)應(yīng)癥狀。

具體而言，藥物研制是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，具有諸多的細(xì)節(jié)要點(diǎn)，藥物研發(fā)專家需要掌握全面的藥物學(xué)相關(guān)理論，以此為藥物研發(fā)提供支持，并且對(duì)于研發(fā)出的新藥，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析、科學(xué)研究，利用有機(jī)合成技術(shù)對(duì)化合物進(jìn)行合成以及分解，從而改造藥物結(jié)構(gòu)，優(yōu)化藥物療效，使其轉(zhuǎn)換為更有效的新型藥物。

2.2研發(fā)抗癌藥物的應(yīng)用

在各種疾病中，癌癥的危害程度比較高，嚴(yán)重影響著人們的身體健康，所以藥物研發(fā)專家始終對(duì)抗癌藥物的研發(fā)給予著高度重視，致力于研發(fā)更有效、更經(jīng)濟(jì)、更具有靶向性的抗癌藥。通過(guò)不斷的努力，借助有機(jī)合成技術(shù)成功抑制了選擇性地靶向癌細(xì)胞擴(kuò)散，為抗癌藥的研發(fā)提供了有力支持，大大推動(dòng)了研發(fā)進(jìn)程。

目前，通過(guò)有機(jī)合成技術(shù)研制出的舒尼替尼抗癌藥，具有較好的療效，能夠阻斷VEGF-R1、VEGF-R2、VEGF-R3生長(zhǎng)因子，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的抑制;同時(shí)，該藥物是選擇性靶向多種受體酪氨酸激酶的第一次應(yīng)用，對(duì)后續(xù)的藥物研發(fā)有著重要的指導(dǎo)性作用?；诟鞣N癌細(xì)胞的一致性，一方面可以使相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)素?zé)o法輸送到癌細(xì)胞，從而起到抑制作用;另一方面可以抑制癌細(xì)胞活性，使其擴(kuò)散速度減緩，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥病情的有效控制。

對(duì)于癌癥患者，其腫瘤生長(zhǎng)的前提條件是能夠獲得需要的生長(zhǎng)因子，所以當(dāng)對(duì)該生長(zhǎng)因子進(jìn)行阻斷后，就可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，舒尼替尼的作用原理就是以此為依據(jù)。對(duì)于間變性淋巴瘤激酶基因的晚期非小細(xì)胞肺癌，通過(guò)應(yīng)用屬于受體拮抗劑的克唑替尼，可以得到有效治療。在舒尼替尼的應(yīng)用中，需要進(jìn)行詳細(xì)的結(jié)構(gòu)分析，并進(jìn)行對(duì)比，以及在應(yīng)用中充分考慮指標(biāo)需求，提升針對(duì)性;同時(shí)，酪氨酸激酶抑制劑對(duì)于結(jié)構(gòu)的要求較高，需要將原有結(jié)構(gòu)與創(chuàng)新的新型結(jié)構(gòu)進(jìn)行對(duì)比，這樣可以有利于藥物療效的精準(zhǔn)發(fā)揮。舒尼替尼之所以能夠得到批量生產(chǎn)，與有機(jī)合成技術(shù)有著密切聯(lián)系，并且需要充足的工藝技術(shù)支持，可以看出，藥物研發(fā)的關(guān)鍵在于技術(shù)的創(chuàng)新，該藥物生產(chǎn)在關(guān)鍵中間體形成之后，就可以充分發(fā)揮活化優(yōu)勢(shì)，避免了還原醛的工序。為了滿足工藝要求，在藥物生產(chǎn)中應(yīng)用有機(jī)合成技術(shù)，需要進(jìn)行跟蹤分析，以此確保疊縮工藝的順利進(jìn)行;其次，就經(jīng)濟(jì)角度而言，抗癌藥物的研發(fā)制備還需要進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化，以此探索出更有效的發(fā)展路徑，從而利用較為經(jīng)濟(jì)，且產(chǎn)率充足的制備，減少對(duì)成本較大的制備應(yīng)用。為此，Knnorr反應(yīng)應(yīng)該在清潔過(guò)程中完成，而制備過(guò)程，不用將亞胺鹽49和亞胺40進(jìn)行分離，只需要通過(guò)縮合操作即可;同時(shí)，在制備過(guò)程中，反映指標(biāo)是不斷變化的，并且一些反映的指標(biāo)有著特定的要求，這時(shí)就要通過(guò)篩選進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，并且需符合工藝條件，從而減小純化幾率，后在靶點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，可以得到相近的結(jié)構(gòu);其次，在已有的基因團(tuán)中應(yīng)引入構(gòu)效關(guān)系，并進(jìn)行篩選，同時(shí)，還應(yīng)結(jié)合快速合成機(jī)制，進(jìn)行相關(guān)操作，確保滿足構(gòu)效關(guān)系的變化要求以及特定的指標(biāo)要求;此外，藥物研發(fā)中應(yīng)融入綠色環(huán)保理念，在滿足生產(chǎn)指標(biāo)的基礎(chǔ)上，探索綠色化學(xué)方式，以滿足綠色理念，以Mitsunobu反應(yīng)為例，利用硝基化合物的還原作用，能夠?qū)⒏鞣N反應(yīng)結(jié)合在一起，從而使產(chǎn)物的負(fù)面影響大幅度降低，進(jìn)而符合綠色生產(chǎn)理念。

2.3研發(fā)抗病毒藥物的應(yīng)用

病毒對(duì)人們身體健康的影響也極為嚴(yán)重，以現(xiàn)階段流行的新冠病毒為例，不僅影響著人們的身體健康，而且嚴(yán)重影響著社會(huì)的和諧穩(wěn)定，所以對(duì)抗病毒藥物的研發(fā)至關(guān)重要。在以往的有機(jī)合成技術(shù)應(yīng)用中，主要用來(lái)抑制病毒的酶類物質(zhì)，一般需要作用于病毒本身，而在今后的有機(jī)合成技術(shù)應(yīng)用中，應(yīng)重點(diǎn)作用在病毒的入侵以及復(fù)制上，從源頭上控制病毒的傳播，從而降低病毒對(duì)人體健康的影響。

2.4研發(fā)降糖藥物的應(yīng)用

近年來(lái)，隨著人們生活水平的不斷提高，糖尿病患者越來(lái)越多，所以就需要利用有機(jī)合成技術(shù)加強(qiáng)降糖藥物的研發(fā)，在具體應(yīng)用中應(yīng)該從藥物結(jié)構(gòu)出發(fā)，進(jìn)行改造創(chuàng)新，提升傳統(tǒng)降糖藥的療效。以口服降糖藥為例，通過(guò)二肽基肽酶抑制劑，可以提升胰高血糖素樣肽1，以及調(diào)節(jié)胰島素敏感性，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖的控制，達(dá)到降血糖的效果;其次，該藥物結(jié)構(gòu)還可以對(duì)細(xì)胞功能進(jìn)一步強(qiáng)化，提升患者身體的抵抗力[1]。

此外，在糖尿病治療中，需要考慮轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的獨(dú)特性，所以應(yīng)明確腎小球近端小管具有的吸收性能，通過(guò)尿液中排出大量的葡萄糖，實(shí)現(xiàn)降血糖目地。在具體的臨床應(yīng)用中，可以發(fā)現(xiàn)，從安全性角度出發(fā)，SGLT2的效果較為明顯，能夠發(fā)揮較高的優(yōu)勢(shì)。總之，在降糖藥使用中，必須考慮指標(biāo)要求，確保藥物使用的合理性，從而保證在安全用藥的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)高效治療。一般對(duì)于糖尿病初期患者，身體機(jī)理尚未紊亂，這時(shí)對(duì)О-醣性配糖體68進(jìn)行改造，形成C-芳基配糖體，后通過(guò)指標(biāo)分析，并綜合考慮人體基因選擇和保護(hù)機(jī)制，可以起到較好的作用。

2.5研發(fā)抗菌藥物的應(yīng)用

目前的抗菌藥物研發(fā)，主要是將有機(jī)合成技術(shù)用在病菌源頭上，以利奈唑胺為例，就是與細(xì)菌核糖體的亞單位進(jìn)行結(jié)合，形成可以抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的復(fù)合物。在實(shí)際應(yīng)用分析中發(fā)現(xiàn)，其能夠較好的作用于耐藥的葡萄球菌中[2]。

2.6研發(fā)前列腺癌藥物的應(yīng)用

前列腺癌藥物的研發(fā)中，以尼魯米特為例，其藥效基因是含硝基的三氟甲基苯亞酰胺芳香環(huán)，通過(guò)有機(jī)合成技術(shù)進(jìn)行改造后，形成的是外消旋比卡魯胺，并且在結(jié)構(gòu)改造中，還可以進(jìn)一步進(jìn)行硝基到腈基的轉(zhuǎn)換。其次，恩雜魯胺是研發(fā)的新型前列腺癌藥物，其在制備中結(jié)合了前幾種藥物的結(jié)構(gòu)，因而在療效上具有較高的優(yōu)勢(shì)，這種在原有藥物結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行改造的方式有著顯著效果，并且能夠降低對(duì)小分子藥物結(jié)構(gòu)的破壞。目前，在前列腺癌藥物研發(fā)創(chuàng)新過(guò)程中，面臨著不小的挑戰(zhàn)，以含氟新藥的研發(fā)為主，難度較大，并且重要程度較高。在具體的研發(fā)中，要對(duì)藥物屬性進(jìn)行分析對(duì)比，確保其可以達(dá)到創(chuàng)新效果。其次，乳腺癌治療中，要重點(diǎn)關(guān)注雌激素受體和雄激素受體的比例，通過(guò)合理的藥物控制比例，阻止激素受體單方面過(guò)量。通過(guò)恩雜魯胺的應(yīng)用，能夠發(fā)現(xiàn)雄激素受體得到明顯抑制，這表明恩雜魯胺的藥理反應(yīng)是良好的，能夠用于新藥擴(kuò)展[3]。

2.7研發(fā)含氟核苷類藥物的應(yīng)用

艾滋病在近年來(lái)較為普遍，在對(duì)該病毒進(jìn)行控制時(shí)，要重點(diǎn)針對(duì)齊多夫定的抵抗作用，進(jìn)行藥物制備。在對(duì)核苷類藥物進(jìn)行分析研究的過(guò)程中，相關(guān)研究人員發(fā)現(xiàn)，可以在核苷酸堿基中引入氟原子，并且經(jīng)過(guò)應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)可以很容易的被分解吸收，從而發(fā)揮藥效。在藥物制備中，需要進(jìn)行催化氫化、脫保護(hù)、多肽偶聯(lián)反應(yīng)，從而引入腩氨酸酰胺支鏈，快速制備出ABT-267藥物。

3藥物研發(fā)創(chuàng)新中應(yīng)用有機(jī)合成技術(shù)的趨勢(shì)

藥物研發(fā)應(yīng)該始終基于時(shí)代發(fā)展進(jìn)行，研發(fā)的藥物屬性要滿足時(shí)代疾病的要求，研發(fā)技術(shù)要采用時(shí)代發(fā)展的先進(jìn)技術(shù)，這樣才能較好的保障藥物療效。就目前的藥物研發(fā)分析，主要應(yīng)從分子角度出發(fā)，分析機(jī)制信號(hào)的傳輸特點(diǎn)，從而研發(fā)靶向性選擇的藥物，同時(shí)，藥物應(yīng)在保證藥效的同時(shí)，降低負(fù)面影響，做到對(duì)人體健康的最佳保護(hù)，避免對(duì)機(jī)體的傷害。就藥物實(shí)際研發(fā)而言，所需要投入的精力較大，且研發(fā)難度較大，專業(yè)人員要具備充足的專業(yè)技術(shù)理論以及匠人精神，這樣才能推動(dòng)藥物研發(fā)創(chuàng)新發(fā)展。

在現(xiàn)階段的科學(xué)技術(shù)研發(fā)中，有機(jī)合成技術(shù)是一項(xiàng)重要成果，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行不斷完善與創(chuàng)新，可以進(jìn)一步拓展技術(shù)應(yīng)用范圍，并且在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用效果會(huì)越來(lái)越高。自從藥物研發(fā)應(yīng)用有機(jī)合成技術(shù)以來(lái)，眾多醫(yī)藥學(xué)者研發(fā)出了大量的新型、高效的藥物，極大程度地推動(dòng)了醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展，并且在持續(xù)應(yīng)用中，對(duì)該項(xiàng)技術(shù)的創(chuàng)新取得了重大突破，目前，已經(jīng)成為了新型藥物研發(fā)的主要手段。但在未來(lái)發(fā)展中，仍需要大量的專業(yè)人才共同努力，確保有機(jī)合成藥物技術(shù)的深化改革。

總結(jié)

綜上所述，醫(yī)藥行業(yè)與人們的身體健康息息相關(guān)，必須進(jìn)行不斷的創(chuàng)新發(fā)展，就目前應(yīng)用廣泛的有機(jī)合成技術(shù)而言，應(yīng)該加大應(yīng)用力度，以支持新型藥物的研發(fā)創(chuàng)新，從而提高藥物療效，為人們提供充足的健康保障。

參考文獻(xiàn)：

[1]何紅燕. 有機(jī)合成在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的應(yīng)用研究[J]. 家庭生活指南， 2020（3）：1.

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[3]李易軍. 有機(jī)合成在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的應(yīng)用淺析[J]. 中國(guó)化工貿(mào)易， 2018， 10（27）：130.