劉孟宇

（北京懷柔醫(yī)院，北京 101400）

特發(fā)性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）作為腎病綜合征常見(jiàn)類型，多發(fā)于老年群體，約占全部腎病綜合征的20%～40%，且據(jù)報(bào)道，近年來(lái)IMN發(fā)生率逐年升高［1］。相關(guān)研究表明，IMN的發(fā)生與炎癥因子活化、免疫失衡等密切相關(guān)，而基于這一發(fā)病機(jī)制，臨床采取抗炎、免疫抑制劑等治療可取得一定干預(yù)效果［2］。潑尼松是臨床治療IMN常用腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，其可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善臨床癥狀，但單一應(yīng)用療效欠佳［3］。環(huán)孢素A是一種新型免疫抑制劑，其通過(guò)選擇性阻滯T細(xì)胞活化、增殖，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能［4］。目前，已有多項(xiàng)研究觀察環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療老年IMN應(yīng)用效果，但尚缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)。鑒于此，本研究重在評(píng)價(jià)環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療老年IMN應(yīng)用效果?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源與檢索方法 全面檢索已在學(xué)術(shù)期刊上成功發(fā)表及刊出的有關(guān)環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療老年IMN的應(yīng)用效果相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普期刊、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)等；檢索期限設(shè)定為2010年1月1日—2021年1月1日；檢索關(guān)鍵詞為特發(fā)性膜性腎病、老年、環(huán)孢素A、潑尼松、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等；檢索時(shí)以主題詞+自由詞方式檢索，并檢索相關(guān)文獻(xiàn)中參考文獻(xiàn)，避免遺漏。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：納入的試驗(yàn)對(duì)象為IMN患者；納入文獻(xiàn)的研究方式均為隨機(jī)對(duì)照；納入文獻(xiàn)的觀察組/研究組患者均接受環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療；納入文獻(xiàn)的觀察指標(biāo)包括療效、生化指標(biāo)、腎功能、炎癥指標(biāo)、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率等。②排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表，或無(wú)原始數(shù)據(jù)；綜述、專家經(jīng)驗(yàn)等非隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)；未設(shè)計(jì)對(duì)照組，或兩組未明確具體治療時(shí)間；觀察指標(biāo)中缺乏具體數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) ①文獻(xiàn)篩選、提?。河勺髡擢?dú)立評(píng)價(jià)收集的文獻(xiàn)并提取相關(guān)資料，評(píng)價(jià)方式為首先閱讀相關(guān)文獻(xiàn)題目與摘要，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除不符合的相關(guān)文獻(xiàn)；然后建立數(shù)據(jù)庫(kù)，將符合要求的文獻(xiàn)主要作者、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、研究分組方法、觀察指標(biāo)等主要數(shù)據(jù)錄入。②文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：依據(jù)改良Jadad量表［5］評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，量表包括盲法、隨機(jī)序列產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、撤出與退出4項(xiàng)，其中前3項(xiàng)采用0～2分3級(jí)評(píng)分法，最后1項(xiàng)采用0～1分2級(jí)評(píng)分法，量表得分范圍于0～7分，得分≥3分即評(píng)價(jià)為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.0軟件分析納入的文獻(xiàn)，計(jì)量資料用均數(shù)差及其95%置信區(qū)間表示［MD（MD的95%CI）］，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間異質(zhì)性，若P≥0.1即各研究間有同質(zhì)性，P＜0.1即各研究間有異質(zhì)性，分析異質(zhì)性的來(lái)源，若未找到異質(zhì)性原因則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；根據(jù)研究結(jié)果繪制森林圖，并繪制漏斗圖，按照分布形態(tài)判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩查情況 初檢刪選出537篇文獻(xiàn)，根本文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)剔除529篇，最終納入文獻(xiàn)8篇，共計(jì)IMN患者546例。篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)研究基本特征 本研究共計(jì)納入546例IMN患者，其中觀察組/研究組273例，對(duì)照組273例，均為國(guó)內(nèi)研究；納入8篇文獻(xiàn)的研究特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)研究基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 研究納入的8篇文獻(xiàn)經(jīng)改良Jadad量表評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，5篇文獻(xiàn)Jadad評(píng)分為3分，文獻(xiàn)質(zhì)量較高，3篇文獻(xiàn)Jadad評(píng)分為2分，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，無(wú)文獻(xiàn)提及盲法、撤出與退出。見(jiàn)表2。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 主要觀察指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 8篇文獻(xiàn)均觀察環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療IMN臨床療效，可獲得有效數(shù)據(jù)；納入的各文獻(xiàn)與統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=32%，P=0.17），用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療IMN效果更佳，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=2.45，95%CI（1.46，4.12），P＜0.001］。見(jiàn)圖2。

圖2 兩組臨床療效Meta分析森林圖

2.4.2 生化指標(biāo)

2.4.2.1 血肌酐 8篇文獻(xiàn)中共有5篇觀察環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療對(duì)IMN患者血肌酐的影響，可獲得有效數(shù)據(jù)；納入的各文獻(xiàn)與統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（I2=0%，P=0.77），用固定效應(yīng)模型對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療IMN對(duì)患者血肌酐影響較小，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=1.48，95%CI（-1.13，4.09），P=0.27］。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組血肌酐Meta分析森林圖

2.4.2.2 24 h尿蛋白定量 8篇文獻(xiàn)中共有5篇觀察環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療對(duì)IMN患者24 h尿蛋白定量的影響，可獲得有效數(shù)據(jù)；納入的各文獻(xiàn)與統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=89%，P＜0.001），用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療IMN更利于改善患者24 h尿蛋白定量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-0.75，95%CI（-1.02，-0.48），P＜0.001］。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組24 h尿蛋白定量Meta分析森林圖

2.4.3 不良反應(yīng) 8篇文獻(xiàn)中共有5篇觀察環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療IMN安全性，可獲得有效數(shù)據(jù)；納入的各文獻(xiàn)與統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=51%，P=0.08），用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療IMN安全性較高，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=0.98，95%CI（0.42，2.26），P=0.99］。見(jiàn)圖5。

圖5 兩組不良反應(yīng)Meta分析森林圖

2.5 主要觀察指標(biāo)的發(fā)表偏倚 對(duì)分別納入8個(gè)文獻(xiàn)的臨床療效、5個(gè)文獻(xiàn)的生化指標(biāo)（血肌酐與24 h尿蛋白定量）、5個(gè)文獻(xiàn)的不良反應(yīng)比較繪制漏斗圖，橫坐標(biāo)為MD，縱坐標(biāo)為SE（MD），作圖結(jié)果顯示兩側(cè)各點(diǎn)數(shù)量與位置分布不對(duì)稱，提示仍存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖6-9。

圖6 兩組臨床療效Meta分析漏斗圖

圖7 兩組血肌酐Meta分析漏斗圖

圖8 兩組24 h尿蛋白定量Meta分析漏斗圖

圖9 兩組不良反應(yīng)Meta分析漏斗圖

3 討論

IMN多因免疫復(fù)合物大量沉積在腎小球毛細(xì)血管袢上皮導(dǎo)致，具有病情發(fā)展緩慢、遷延不愈等特點(diǎn)，若不及時(shí)干預(yù)會(huì)影響腎小球大分子濾過(guò)能力，導(dǎo)致蛋白尿產(chǎn)生，嚴(yán)重可能會(huì)進(jìn)展為腎衰竭，威脅患者生命安全［14］。因此，明確老年IMN有效治療方案，對(duì)遏制疾病進(jìn)展尤為重要。

潑尼松是臨床治療IMN常用藥物之一，具有抗炎、抗過(guò)敏等作用，可阻滯抗利尿激素、醛固酮等釋放，改善腎小球基底膜通透性，從而發(fā)揮利尿、減少蛋白尿作用［15］。同時(shí)，潑尼松可阻滯結(jié)締組織生成，減少毒素釋放，從而可減輕腎臟負(fù)擔(dān)，改善腎小球?yàn)V過(guò)功能，但藥物單一應(yīng)用療效不達(dá)預(yù)期［16］。環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A均是臨床常用免疫抑制劑，其中環(huán)磷酰胺可水解機(jī)體內(nèi)過(guò)量磷酰胺酶，抑制淋巴細(xì)胞分泌相應(yīng)抗體，從而減輕機(jī)體特異性炎癥反應(yīng)，減少免疫復(fù)合物沉積，但研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺長(zhǎng)期應(yīng)用容易引發(fā)骨髓抑制、消化系統(tǒng)癥狀等不良反應(yīng)，應(yīng)用存有局限［17-18］。環(huán)孢素A是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，其主要由真菌代謝產(chǎn)物中提取而來(lái)，可阻止T淋巴細(xì)胞活化，抑制機(jī)體免疫應(yīng)答，且可阻滯白細(xì)胞介素2受體表達(dá)，增強(qiáng)腎小球基底膜孔徑電荷選擇性，從而改善腎小球基底膜通透性，改善腎功能［19］。

結(jié)合潑尼松、環(huán)孢素A作用機(jī)制，目前已有多項(xiàng)研究將潑尼松、環(huán)孢素A聯(lián)合用于IMN治療中，但相關(guān)研究文獻(xiàn)缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)。Meta分析是一種文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方式，其通過(guò)檢索符合要求的相關(guān)文獻(xiàn)，并整合檢索結(jié)果，可證實(shí)部分特定研究結(jié)果，評(píng)估臨床研究?jī)r(jià)值［20］。本研究對(duì)環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療老年IMN應(yīng)用效果進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療老年IMN效果較好，更利于改善患者24 h尿蛋白定量。分析可能原因在于，潑尼松與環(huán)孢素A聯(lián)合應(yīng)用可利用前者抗炎機(jī)制、后者免疫抑制機(jī)制，協(xié)同改善腎小球?yàn)V過(guò)率，從而提高患者整體獲益，更好地降低24 h尿蛋白定量［21］。在血肌酐改善及安全性方面，本研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療老年IMN安全性好，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生，但無(wú)法很好地改善血肌酐水平，這一結(jié)果可能與藥物應(yīng)用時(shí)間不同、個(gè)體差異有關(guān)。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，可能原因在于①臨床：研究設(shè)計(jì)、研究對(duì)象納入與排除標(biāo)準(zhǔn)存在差異；②方法學(xué)：部分研究為前瞻性，部分為回顧性分析；③統(tǒng)計(jì)學(xué)：不同研究所用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法存在差異等。本研究進(jìn)一步分析納入的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組臨床療效、生化指標(biāo)、不良反應(yīng)等比較均有一定偏倚，針對(duì)此結(jié)果建議，未來(lái)研究觀察同一指標(biāo)可采用不同方法檢驗(yàn)偏倚情況，以提高文獻(xiàn)可信度。此外，因本研究納入的文獻(xiàn)中僅有少部分文獻(xiàn)觀察IMN患者炎癥指標(biāo)、免疫功能變化情況，因此未將其作為重點(diǎn)分析指標(biāo)，未來(lái)研究仍需重點(diǎn)觀察環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療對(duì)老年IMN炎癥指標(biāo)、免疫功能的影響。

綜上所述，根據(jù)現(xiàn)存臨床證據(jù)，環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療老年IMN效果較好，可改善患者24 h尿蛋白定量，且安全性好，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生，但無(wú)法很好地改善血肌酐水平，再未來(lái)仍需展開(kāi)大樣本、隨機(jī)、多中心對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)，尤其是在血肌酐水平方面，應(yīng)深入探究。