肖景霞，李廣，翟文生

1.鄭州市第一人民醫(yī)院，河南 鄭州 450004；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

兒童難治性腎病綜合征(refractory nethropic syndrome，RNS)占原發(fā)性腎病綜合征的25%～40%，包括頻繁復(fù)發(fā)型、激素依賴型和激素抵抗型，部分患者最終進(jìn)展為終末期腎病，是臨床非常棘手又亟待解決的問題[1-2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療RNS，但對于兒童患者需要考慮藥物不良反應(yīng)及個體差異，且存在價格昂貴、效果欠佳、易復(fù)發(fā)等不足[1-2]。

中醫(yī)治療腎病歷史悠久且療效顯著。RNS屬中醫(yī)“水腫”“尿濁”范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛涉及肺、脾、腎三臟，標(biāo)實(shí)為肺熱、瘀血、風(fēng)濕、濕濁[2-3]。丁櫻教授認(rèn)為，本病病機(jī)不外“虛”“實(shí)”兩端，以正虛為本，兒童肺、脾、腎三臟成而未全，全而未壯，且長期口服激素及免疫抑制劑，使正氣更虛，因此，扶助正氣是治療基礎(chǔ)；并強(qiáng)調(diào)瘀血阻于腎絡(luò)是RNS遷延難愈、反復(fù)發(fā)作的重要病理要素[4-5]。治療本病時以“邪祛正安”為主，并強(qiáng)調(diào)活血化瘀貫穿始終。益氣固腎活血湯正是基于老專家治療腎病常用方——腎病方化裁而成用于RNS的驗(yàn)方，具有補(bǔ)脾(肺)益氣、固腎通絡(luò)之功[5-6]。本研究觀察了益氣固腎活血湯治療RNS(肺脾腎虛證、瘀血阻滯證)的臨床療效，并從抗炎和抗凝方面探討了其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年6月至2020年11月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科腎臟病區(qū)住院的符合RNS且中醫(yī)證型為肺脾腎虛證的患兒98例，且所納入患兒出院后需繼續(xù)在河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒童腎病門診隨診，每4周1次。所有患兒隨機(jī)分為對照組和治療組各49例。對照組剔除不合標(biāo)準(zhǔn)2例，因轉(zhuǎn)院出組3例，共完成44例；觀察組因轉(zhuǎn)院脫組4例，無剔除病例，共完成45例。對照組男30例，女19例；年齡2～15(9.29±1.14)歲；病程1～70(20.28±3.41)個月；臨床類型：頻繁復(fù)發(fā)型 21例，激素依賴型 10例，激素抵抗型 18例。觀察組男32例，女17例；年齡3～16(9.51±1.09)歲；病程1～72(19.84±3.15)個月；臨床類型：頻繁復(fù)發(fā)型 22例，激素依賴型 11例，激素抵抗型 16例。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)》[7]，符合兒童腎病綜合征標(biāo)準(zhǔn)。①足量潑尼松2 mg·kg-1·d-1治療，尿蛋白于4周內(nèi)轉(zhuǎn)陰的，病程期間6個月內(nèi)復(fù)發(fā)兩次或以上者，或 1 年期內(nèi)復(fù)發(fā)4次或4次以上者，為頻繁復(fù)發(fā)型。②給予足量激素治療超過4周，尿蛋白持續(xù)不轉(zhuǎn)陰者，為激素抵抗型。③對激素敏感者，但在停藥兩周內(nèi)或連續(xù)兩次減藥過程中再次復(fù)發(fā)者，為激素依賴型。符合兒童腎病綜合征的診斷且符合上述①②③任何一項(xiàng)可診斷為 RNS。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)參照汪受傳教授主編的《中醫(yī)兒科學(xué)》[8]及王雪峰教授主編的《中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)》[9]。

本證：脾肺腎氣虛證：浮腫；面色蒼白/萎黃，氣短乏力，聲低懶言，身體困倦，腰膝酸軟，納呆，便溏，自汗，易感冒；舌質(zhì)淡或淡胖，苔白滑，脈沉細(xì)弱。標(biāo)證：瘀血阻滯證貫穿于整個病程中，其次陰虛，五心煩熱、舌質(zhì)紅少苔，脈細(xì)數(shù)；濕熱證苔黃厚膩、皮膚瘡瘍、脈滑數(shù)或濡數(shù)；陽虛證畏寒肢冷、浮腫、面色白、舌淡胖。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①符合RNS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②本證為肺脾腎氣虛證，標(biāo)證以瘀血阻滯貫穿整個病程中，其次為陰虛、濕熱、陽虛證；③年齡為1～18歲，性別不限；④監(jiān)護(hù)人簽署書面知情同意書者。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①激素/免疫抑制劑不良反應(yīng)明顯，或有激素禁忌證者；②伴腎小球源性血尿，持續(xù)高血壓者；③有血液系統(tǒng)疾病或凝血功能障礙者，或使用影響凝血功能的西藥者；④合并嚴(yán)重心肺功能障礙、肝功能不全、惡性腫瘤及精神疾患者。

1.5 治療方法兩組患兒均給予腎病綜合征患者飲食，同時給予抗感染、降壓、利尿等對癥治療。

1.5.1 對照組(1)醋酸潑尼松片：①2 mg·kg-1·d-1誘導(dǎo)緩解，蛋白轉(zhuǎn)陰后改為晨頓服，療程為4周；②鞏固期每2周減量2.5 mg或5 mg；③維持期逐漸減量，以最小有效劑量(0.25 g～0.50 g·kg)隔日口服維持6～9個月[7]。(2)他克莫司膠囊：0.05～0.15 mg·kg-1·d-1，分兩次口服。

1.5.2 觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上服用益氣固腎活血湯，方藥組成：黃芪15～30 g，太子參10～15 g，白術(shù)5～10 g，防風(fēng)5～10 g，桑寄生10～20 g，菟絲子5～10 g，當(dāng)歸5～10 g，丹參5～10 g，漢防己 5～10 g，炙甘草5～10 g。隨證加減：陰虛者(激素誘導(dǎo)期)知母6～10 g，麥冬6～12 g；濕熱者(激素鞏固期)茯苓10～30 g，防風(fēng)5～10 g，夏枯草10～15 g；陽虛者(激素維持期)淫羊藿10～15 g，巴戟天10～15 g。以上中藥由鄭州市第一人民醫(yī)院藥房提供。每天服用1劑，分2次溫服。兩組均給予序貫治療。

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1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 理化指標(biāo)①收集24 h尿液，測定24 h 尿蛋白定量(24 h urine protein quantity，24 hUTP)；②抽空腹肘靜脈血4 mL，分離血清，檢測血清白蛋白(albumin，ALB)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)。

1.6.2 炎癥指標(biāo)空腹抽肘靜脈血2 mL，3 000 r·min-1離心10 min分離血清，離心半徑 12 cm，采用酶聯(lián)免疫法檢測腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和IL-17水平。

1.6.3 凝血指標(biāo)治療前后空腹抽肘靜脈血 3 mL，采用血液流變儀檢測血漿纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)水平。

1.6.4 尿蛋白轉(zhuǎn)歸情況每2周進(jìn)行一次尿常規(guī)檢查，記錄尿蛋白轉(zhuǎn)陰情況。

1.6.5 中醫(yī)證候評分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]，各癥狀按正常(0分)、輕度(1分)、中度(2分)及重度(4分)進(jìn)行分級與記分。治療前后各評價1次。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)》[7]。完全緩解：連續(xù)3 d尿蛋白陰性，24 hUTP≤0.15 g，ALB≥35 g·L-1，Scr正常。部分緩解：0.3 g<24 hUTP<3.5 g或24 hUTP較基線下降≥35%且Scr保持穩(wěn)定。未緩解：24 hUTP≥3.5 g，或較基線下降<50%。復(fù)發(fā)：經(jīng)治療后緩解的患者24 hUTP又升高，且≥3.5 g。

1.7.2 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]。臨床痊愈：中醫(yī)證候積分減少≥95%，血生化及尿檢正常；顯效：70%≤中醫(yī)證候積分減少<95%，晨起尿蛋白+-或≤+，無水腫；有效：30%≤中醫(yī)證候積分減少<70%，晨起尿蛋白≤++，白蛋白≥25 g·L-1；無效：中醫(yī)證候積分減少<30%，晨起尿蛋白≥+++，水腫明顯。

有效率=(臨床痊愈+顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后24 hUTP、ALB、Scr、BUN水平和中醫(yī)證候積分比較治療后，兩組患兒24 hUTP、Scr、BUN水平和中醫(yī)證候積分均低于本組治療前(P<0.05)，且觀察組低于同期對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，兩組患兒ALB水平高于本組治療前(P<0.05)，且觀察組高于同期對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒治療前后24 hUTP、ALB、Scr、BUN水平和中醫(yī)證候積分比較

2.2 兩組患兒治療前后TNF-α、TGF-β1、IL-6和IL-17水平比較治療后，兩組患兒TNF-α、TGF-β1、IL-6和IL-17水平均低于本組治療前(P<0.05)，且觀察組均低于同期對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后TNF-α、TGF-β1、IL-6和IL-17水平比較

2.3 兩組患兒治療前后FIB水平比較治療后，兩組患兒FIB水平均低于本組治療前(P<0.05)，且觀察組低于同期對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后FIB水平比較

2.4 兩組患兒臨床療效比較治療后，觀察組完全緩解率為62.22%(28/45)，高于對照組的38.64%(17/44)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.951，P<0.05)。觀察組復(fù)發(fā)率為4.55%(2/44)，低于對照組的22.50%(9/40)，經(jīng)確切概率法檢驗(yàn)，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患兒臨床療效比較 例(%)

2.5 兩組患兒中醫(yī)證候療效比較觀察組中醫(yī)證候療效有效率為100%(45/45)，高于對照組的81.82%(36/44)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.901，P<0.01)，見表5。

表5 兩組患兒中醫(yī)證候療效比較 例(%)

2.6 安全性評價兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

糖皮質(zhì)激素是治療RNS的首選藥物，但不規(guī)范使用糖皮質(zhì)激素可使RNS發(fā)生率高?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主張激素加免疫抑制劑治療RNS，其中他克莫司效果顯著且安全性高，總體緩解率可達(dá)77%，但仍具有一定不良反應(yīng)。中醫(yī)認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素具有“壯火”特點(diǎn)，長期使用，壯火食氣，可使臟腑損傷，氣血失和，寒熱虛實(shí)錯雜、變化多端，是引起RNS的重要機(jī)制之一[2]。免疫抑制劑會損傷正氣，加重正虛邪實(shí)，使陰陽失去平衡。丁櫻教授認(rèn)為，瘀阻腎絡(luò)是RNS重要病理因素，《金匱要略》有云：“血不利，則為水”，癥瘕阻于腎絡(luò)，加重腎臟損傷，也是引起RNS的重要機(jī)制[1，6]。

本研究在糖皮質(zhì)激素+他克莫司治療RNS的基礎(chǔ)上，給予益氣固腎活血湯治療RNS患兒。益氣固腎活血湯中以黃芪補(bǔ)氣升陽、利水消腫；炙甘草、白術(shù)健脾益氣，且白術(shù)可燥濕利水，有益氣祛風(fēng)、健脾利水之功；防風(fēng)祛風(fēng)解表，配黃芪、白術(shù)為玉屏風(fēng)散，能益氣固表止汗；丹參活血祛瘀、通經(jīng)活絡(luò)；桑寄生補(bǔ)肝益腎、祛風(fēng)除濕；菟絲子補(bǔ)益肝腎、固精縮尿。全方共奏健脾補(bǔ)肺、益氣固腎、利水消腫、活血通絡(luò)之功。方中黃芪多糖、毛蕊異黃酮等黃芪活性成分可降低蛋白尿、調(diào)節(jié)免疫、改善腎纖維化，從而起到保護(hù)腎功能的作用[11]。防己有抗腎纖維化、利尿等作用[12]。研究證實(shí)，防己黃芪湯可修復(fù)腎小球?yàn)V過膜、降低蛋白尿[13]。玉屏風(fēng)散(黃芪配防風(fēng)、白術(shù))可提高機(jī)體免疫功能，降低24 hUTP、Scr、BUN等指標(biāo)，治療NS療效顯著，并可降低復(fù)發(fā)率[14]。

治療后，觀察組24 hUTP、Scr、BUN、Fib和中醫(yī)證候積分均明顯低于對照組，ALB水平高于對照組，可見益氣固腎活血湯可進(jìn)一步減輕RNS患兒的蛋白尿，減輕中醫(yī)臨床癥狀。RNS患兒由于內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、血小板功能亢進(jìn)、抗凝血功能低下、纖溶系統(tǒng)功能減弱以及糖皮質(zhì)激素的長期使用等造成血液呈高凝狀態(tài)，血栓風(fēng)險增加，且加重腎功能的損傷，成為病情難治的重要因素[15]。藥理研究證實(shí)，益氣固腎活血湯中黃芪皂苷可抑制血小板聚集，具有抗血栓形成作用[11]。當(dāng)歸活性成分阿魏酸有抗血栓形成作用[16]。丹參具有抗凝血、改善微循環(huán)等作用[17]。

治療后，觀察組TNF-α、TGF-β1、IL-6和 IL-17水平低于對照組，減輕了炎癥損傷，從而起到保護(hù)腎臟作用。炎癥因子介導(dǎo)的炎性損傷和免疫紊亂在RNS發(fā)病中起著相當(dāng)重要的作用。炎癥反應(yīng)可破壞腎小球?yàn)V過膜，導(dǎo)致蛋白漏出，從而出現(xiàn)大量蛋白尿、低白蛋白血癥等[18]。益氣固腎活血湯中黃芪具有調(diào)節(jié)免疫功能和調(diào)節(jié)炎癥因子的作用[11]。防己有廣譜抗炎作用，其抗炎機(jī)制幾乎包括了炎癥反應(yīng)的各個環(huán)節(jié)[12]。白術(shù)內(nèi)酯類能減輕 NF-κB 的活性，從而抑制TNF-α、IL-6等炎癥因子的產(chǎn)生[19]。丹參也具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗纖維化和腎保護(hù)作用[17]。太子參具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、降血脂、抗氧化和腎保護(hù)作用[20]。桑寄生具有降血脂、降血壓、降血糖、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等作用[21]。本研究過程未發(fā)現(xiàn)益氣固腎活血湯相關(guān)不良反應(yīng)。

綜上，益氣固腎活血湯治療兒童RNS臨床療效、中醫(yī)證候療效顯著，能顯著降低患兒24 hUTP、Scr、BUN、TNF-α、TGF-β1、IL-6、IL-17、Fib水平和中醫(yī)證候積分，升高ALB水平。