鐘倩紅 馬曉慧 鐘永輝 趙之夢(mèng) 張錫林 許邦 羅潔瑩 鐘麗萍 戴磊

結(jié)核病是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，同時(shí)是全球十大主要死因之一[1]。目前各國(guó)報(bào)道的肺結(jié)核復(fù)發(fā)率也各不相同，從0.4%～13.05%不等[2-8]。一項(xiàng)也門的研究中，其成功治療的肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)率為4.7%[7]。另外一項(xiàng)印度多中心的研究顯示，1210例成功治療的肺結(jié)核患者中，有158例患者復(fù)發(fā)，其復(fù)發(fā)率高達(dá)13.05%[8]。在肺結(jié)核低負(fù)擔(dān)國(guó)家，肺結(jié)核的復(fù)發(fā)率低于高負(fù)擔(dān)國(guó)家，在一項(xiàng)隨訪時(shí)間中位數(shù)為7.8年的研究中顯示，肺結(jié)核的復(fù)發(fā)率為3.4%[5]。我國(guó)一項(xiàng)800人的研究表明，肺結(jié)核的復(fù)發(fā)率為5.45%[9]。肺結(jié)核復(fù)發(fā)伴隨而來的可能是肺結(jié)核耐藥的問題，耐藥結(jié)核分枝桿菌的出現(xiàn)使得結(jié)核病防治更加困難。因此，發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核復(fù)發(fā)的高危因素，并根據(jù)其高危因素制定相應(yīng)的預(yù)防措施，可有效減少肺結(jié)核的復(fù)發(fā)，進(jìn)而達(dá)到肺結(jié)核防治的目的。本研究對(duì)佛山市2014—2018年的15 208例肺結(jié)核患者進(jìn)行分析，旨在分析肺結(jié)核的復(fù)發(fā)率及其引起復(fù)發(fā)可能的影響因素，為肺結(jié)核的復(fù)發(fā)及防治提供新的思路及科學(xué)依據(jù)。

對(duì)象和方法

一、 研究對(duì)象

收集《中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)》子系統(tǒng)《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》中，2014年1月至2018年12月佛山市報(bào)告登記的肺結(jié)核患者，共18 488例，最終納入研究治愈及完成療程的患者15 208例，其中，男性患者10 586例(69.6%)，女性患者4622例(30.4%)，并對(duì)納入研究的15 208例患者每年進(jìn)行電話隨訪。

二、 研究方法

本研究采用回顧性隊(duì)列研究方法，對(duì)《中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)》子系統(tǒng)《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》中2014年1月至2018年12月佛山市報(bào)告登記、且治療結(jié)果為治愈或完成療程的15 208例初治肺結(jié)核患者進(jìn)行調(diào)查，對(duì)納入隊(duì)列的肺結(jié)核患者的一般資料、臨床信息、病原學(xué)結(jié)果及治療轉(zhuǎn)歸等資料進(jìn)行收集。同時(shí)對(duì)納入隊(duì)列的患者在治療結(jié)束后的0.5年、1年、2年、3年、4年、5年等時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行隨訪復(fù)查(主要為胸部X線檢查，胸部X線異常者則進(jìn)行痰涂片及培養(yǎng)檢查)，分析肺結(jié)核患者的復(fù)發(fā)情況。

三、相關(guān)定義[10]

1.復(fù)發(fā)患者：曾接受過抗結(jié)核治療，且最近療程結(jié)束時(shí)被宣布為“治愈”或“完成療程”,但在研究時(shí)間內(nèi)又被診斷為結(jié)核病的患者。初治肺結(jié)核患者采用標(biāo)準(zhǔn)的短程化療方案進(jìn)行治療。

2.累積復(fù)發(fā)率:是指通過壽命表計(jì)算的累積復(fù)發(fā)概率,等于1減去患者在時(shí)間排序上未復(fù)發(fā)的概率連續(xù)乘積。

3.重癥肺結(jié)核：病原學(xué)陰性且肺部影像出現(xiàn)空洞的肺結(jié)核患者。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用R 4.0.5軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)各變量進(jìn)行單因素分析,初步發(fā)現(xiàn)與復(fù)發(fā)有關(guān)的影響因素,評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)和95%CI;通過Schoenfeld殘差圖檢驗(yàn)觀察變量是否符合PH假定;并將符合PH假定,同時(shí)單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析,以調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比(adjusted hazard ratio,aHR)進(jìn)行評(píng)價(jià),考慮到樣本量較大,認(rèn)為aHR>1.5或aHR<0.7為風(fēng)險(xiǎn)比有系統(tǒng)性意義,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 復(fù)發(fā)情況

本研究共納入肺結(jié)核患者15 208例，出現(xiàn)復(fù)發(fā)結(jié)局的患者有161例，復(fù)發(fā)率為1.06%。1年后的累積復(fù)發(fā)率為0.40%(61/15 208)，2年后的累積復(fù)發(fā)率為0.70%(106/15 208)，5年后的累積復(fù)發(fā)率為1.05%(159/15 208)。

以患者納入隊(duì)列時(shí)的年齡為準(zhǔn)，患者年齡中位數(shù)為40歲；截止到2020年12月30日，患者的最短隨訪時(shí)間為0.63個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為80.27個(gè)月，隨訪月數(shù)中位數(shù)為47.23個(gè)月。復(fù)發(fā)患者的最短復(fù)發(fā)時(shí)間為0.63個(gè)月，最長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間為70.07個(gè)月，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為15.77個(gè)月。納入研究的肺結(jié)核患者以繼發(fā)性肺結(jié)核為主。見表1。

二、 肺結(jié)核復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析

1.肺結(jié)核復(fù)發(fā)的單因素分析(表1)：本研究中共納入15 208例肺結(jié)核患者，其中女性的復(fù)發(fā)率顯著低于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高齡患者(>50歲)的復(fù)發(fā)率高于年齡低于50歲的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本地戶籍的肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)率高于外地戶籍。但少數(shù)民族對(duì)其復(fù)發(fā)率影響不大。發(fā)病時(shí)肺部有空洞的患者，復(fù)發(fā)率顯著高于無空洞者，診斷時(shí)痰涂片陽性、治療2個(gè)月末痰涂片陽性及培養(yǎng)陽性的患者復(fù)發(fā)率顯著高于陰性患者，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)肺結(jié)核患者的治療管理方式的不同，可以影響到肺結(jié)核患者的復(fù)發(fā)率，其中強(qiáng)化期督導(dǎo)的肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)率顯著低于全程督導(dǎo)，但患者自服藥發(fā)生復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)則是全程督導(dǎo)的6.90倍。系統(tǒng)管理的肺結(jié)核患者其復(fù)發(fā)率則低于非系統(tǒng)管理的患者。合并糖尿病的患者復(fù)發(fā)率高于未合并者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、直接膽紅素、血尿素氮水平異?？娠@著增加肺結(jié)核患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；血尿酸異常則可顯著降低肺結(jié)核患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

表1 肺結(jié)核患者隊(duì)列人口學(xué)特征及單因素Cox分析

續(xù)表1

續(xù)表1

2.肺結(jié)核復(fù)發(fā)的多因素Cox回歸模型分析：將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素作為自變量，進(jìn)行Cox回歸模型和多因素分析，變量賦值見表2。結(jié)果顯示，本地戶籍(HR=1.56，95%CI：1.14～2.14，P=0.005)、診斷時(shí)痰涂片陽性(HR=2.92，95%CI：2.10～4.06，P<0.001)、治療2個(gè)月末痰涂片陽性(HR=3.94，95%CI：2.41～6.47，P<0.001)、血紅蛋白異常(HR=2.78，95%CI：1.32～5.83，P=0.007)、直接膽紅素異常(HR=5.94，95%CI：3.13～11.79，P<0.001)、血尿素氮異常(HR=8.76，95%CI：5.00～15.36，P<0.001)是肺結(jié)核復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；就診間隔大于14 d(HR=0.56，95%CI：0.40～0.78，P<0.001)、尿酸水平異常是肺結(jié)核復(fù)發(fā)的保護(hù)因素(HR=0.03，95%CI：0.01～0.05，P<0.001)。見表3。

表2 Cox回歸模型分析變量賦值表

表3 肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)的多因素Cox分析

討 論

在中國(guó)傳染病疫情網(wǎng)絡(luò)報(bào)告中，肺結(jié)核的發(fā)病和死亡一直居法定傳染病的前幾位[11]，同時(shí)，肺結(jié)核的復(fù)發(fā)同樣是結(jié)核病防控難點(diǎn)之一。本研究采用回顧性隊(duì)列研究方法對(duì)佛山市肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)情況進(jìn)行探討，結(jié)果顯示，15 208例肺結(jié)核患者中，有161例肺結(jié)核患者治愈或完成療程后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為1.06%。多因素Cox回歸模型顯示，男性復(fù)發(fā)率高于女性，與張屹立等[12]、戴志松等[13]研究結(jié)果一致，這可能與男女體內(nèi)激素不同有關(guān)，也可能與女性患者在治療過程中依從性更好，不良行為習(xí)慣(如吸煙、飲酒等)較少有關(guān)。本地戶籍的肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)率高于外地戶籍，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與戴志松等[13]的研究結(jié)果相一致，這可能是因?yàn)橥獾貞艏颊吡鲃?dòng)性較大，復(fù)發(fā)后未在本地登記治療而未被納入統(tǒng)計(jì)所引起的偏倚。因此，應(yīng)注意加強(qiáng)本地戶籍及流動(dòng)人口的肺結(jié)核健康管理。

本研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者的自身健康狀態(tài)可影響其肺結(jié)核復(fù)發(fā)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，本研究結(jié)果顯示，合并糖尿病的肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)率高于未合并者，此結(jié)果與魏建華等[14]的研究結(jié)果相一致，原因可能為很多糖尿病患者的生活習(xí)慣相對(duì)較差，同時(shí)其自身抵抗力可能會(huì)相對(duì)于健康人群低。同時(shí)，魏建華等[14]的研究結(jié)果顯示，糖尿病患者血糖控制不理想者的肺結(jié)核復(fù)發(fā)率較高，營(yíng)養(yǎng)狀況差的糖尿病患者同樣復(fù)發(fā)率較高，因此，在對(duì)糖尿病患者血糖控制方面，應(yīng)適當(dāng)放寬對(duì)飲食的控制，以保證其營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。此外，有研究表明，部分肺結(jié)核患者合并高血壓和糖尿病等慢性非傳染性疾病[15-16]，而合并此類疾病的患者，可能會(huì)影響其肺結(jié)核復(fù)發(fā)。因此，我們應(yīng)格外關(guān)注合并高血壓、糖尿病等其他疾病的肺結(jié)核患者，對(duì)其所合并的疾病進(jìn)行相應(yīng)的健康管理，可減少其肺結(jié)核的復(fù)發(fā)率。

本研究發(fā)現(xiàn)，初次合并肺部空洞患者的復(fù)發(fā)率顯著高于無空洞患者；患者診斷時(shí)痰涂片陽性患者復(fù)發(fā)率顯著高于涂陰患者，此結(jié)果與Moosazadeh等[17]、地爾木拉提·吐孫等[18]的研究結(jié)果一致。由此可見，除了患者自身的健康狀況會(huì)影響肺結(jié)核的復(fù)發(fā)率，患者初次患肺結(jié)核的嚴(yán)重程度同樣會(huì)影響患者的復(fù)發(fā)率。治療2個(gè)月末痰涂片陽性的患者肺結(jié)核復(fù)發(fā)率顯著高于涂陰患者，這可能是因?yàn)榇祟惢颊叩膰?yán)重程度較高、病變范圍更廣，如不徹底根治，殘存的結(jié)核分枝桿菌則成為其復(fù)發(fā)的根源，即內(nèi)源性復(fù)發(fā)[19]。但因很多肺結(jié)核患者無明顯癥狀，因此，要加強(qiáng)對(duì)肺結(jié)核知識(shí)的健康宣傳，定期體檢及出現(xiàn)咳嗽、咳痰超過2周等肺結(jié)核可疑癥狀時(shí)及時(shí)就醫(yī)。早診斷、早治療不但可以減少肺結(jié)核的傳播，更可能減少此類肺結(jié)核患者的復(fù)發(fā)率。

此外，本研究的多因素Cox回歸模型顯示，尿酸水平異常是肺結(jié)核復(fù)發(fā)的保護(hù)因素。眾所周知，尿酸水平異常與嘌呤代謝異常有關(guān)[20-21]，而肉、海鮮等高蛋白飲食中嘌呤含量較高。因此，尿酸水平異?？赡軅?cè)面顯示患者經(jīng)濟(jì)條件相對(duì)較好，飲食營(yíng)養(yǎng)豐富，身體抵抗力相對(duì)較強(qiáng)，從而減少了肺結(jié)核復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，本地戶籍、診斷時(shí)痰涂片陽性、治療2個(gè)月末痰涂片陽性、血紅蛋白異常、直接膽紅素異常、血尿素氮異常是肺結(jié)核復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。要針對(duì)肺結(jié)核復(fù)發(fā)的高危人群開展有效的干預(yù)措施，同時(shí)，關(guān)注肺結(jié)核患者的督導(dǎo)方式，加強(qiáng)對(duì)肺結(jié)核患者的管理，保證其規(guī)范治療管理質(zhì)量，可有利于減少肺結(jié)核的復(fù)發(fā)。

但本研究仍有一定的局限性：首先，因?yàn)闄?quán)限問題，無法統(tǒng)計(jì)到外地復(fù)發(fā)后未在本市進(jìn)行治療的肺結(jié)核患者，因此存在一定的偏倚；其次，本研究中的一部分?jǐn)?shù)據(jù)由于電話隨訪的局限性導(dǎo)致無法獲得更多的信息。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)鐘倩紅：醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、起草文章、統(tǒng)計(jì)分析、獲取研究經(jīng)費(fèi)、行政、技術(shù)或材料支持、指導(dǎo)；馬曉慧：起草文章、統(tǒng)計(jì)分析；鐘永輝、趙之夢(mèng)：實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)；張錫林：醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、行政、技術(shù)或材料支持、指導(dǎo)；許邦、羅潔瑩、鐘麗萍、戴磊：實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)