宋曉琴，劉福榮，高景宏

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.體檢中心;b.病案管理科;c.遠(yuǎn)程醫(yī)學(xué)中心，河南 鄭州 450052)

哮喘是以嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞為主的多種炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子介導(dǎo)的氣道慢性非特異性炎癥性疾病。國(guó)際兒童哮喘和過(guò)敏性疾病研究小組的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，兒童哮喘的患病率為3.3%～29.0%，且在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[1]，我國(guó)兒童哮喘患病率10 a來(lái)上升了64.84%[2]。哮喘的病因復(fù)雜，外界環(huán)境中的PM2.5濃度升高會(huì)誘發(fā)易感者兒童哮喘發(fā)作，導(dǎo)致急診及住院部?jī)和驮\人次的增加[3-4]。為了進(jìn)一步分析大氣PM2.5暴露對(duì)兒童哮喘的影響程度及兩者間的暴露-反應(yīng)關(guān)系，本研究檢索并收集相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)meta分析，為建立有效的空氣污染控制措施和兒童哮喘預(yù)防策略提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索Web of Science、PubMed、Embase、OVID、Medline、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集2000年1月1日至2021年3月31日公開(kāi)發(fā)表的相關(guān)中英文文獻(xiàn)。英文檢索詞包括asthma、bronchial asthma、childhood asthma、specific asthma、allergic asthma，PM2.5、air pollutants、particulate matter、air pollution、fine particles 2.5。中文檢索詞包括哮喘、支氣管哮喘、兒童哮喘、特異性哮喘、過(guò)敏性哮喘等。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為因哮喘發(fā)作而住院的兒童(0～19歲)；②研究方法為病例交叉研究或時(shí)間序列分析研究；③顆粒物為PM2.5，獲取數(shù)據(jù)的途徑為直接測(cè)得或正規(guī)氣象局或環(huán)保局提供所得；④結(jié)局指標(biāo)為可直接表示或間接轉(zhuǎn)化為PM2.5每升高10 μg·m-3，哮喘兒童住院人數(shù)增加的百分比，以優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR)表示；⑤提取單污染物模型的研究數(shù)據(jù)及結(jié)果。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象未單獨(dú)列出兒童數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；②兒童年齡標(biāo)準(zhǔn)與本研究設(shè)定不同；③非PM2.5顆粒物導(dǎo)致的結(jié)局；④個(gè)案報(bào)道、綜述及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)；⑤中英文以外的其他語(yǔ)言的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)整理按照制定的檢索策略和納入排除標(biāo)準(zhǔn)，由項(xiàng)目組2名研究成員分別獨(dú)立地進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取并交叉核對(duì)結(jié)果，遇到分歧時(shí)請(qǐng)第三方成員共同分析討論。若納入的文獻(xiàn)存在重要信息缺失時(shí)，可通過(guò)郵件向作者索取原文；若獲取不到，則刪除這篇文獻(xiàn)。本次納入的病例交叉研究和時(shí)間序列分析研究均為觀察性研究，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)[5]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。NOS評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)主要包括3個(gè)方面：研究人群選擇、暴露因素測(cè)量、組間可比性，各記為4、3、2分。得分越高說(shuō)明文獻(xiàn)質(zhì)量越好，本次納入文獻(xiàn)的NOS得分均≥6分。對(duì)納入文獻(xiàn)按照meta分析要求進(jìn)行數(shù)據(jù)提取并分類整理，內(nèi)容包括第一作者姓名、論文發(fā)表年份、研究地點(diǎn)、研究時(shí)間、研究方法、研究對(duì)象年齡等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用EndNote X9對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行歸類核查，采用RevMan 5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。本次meta分析關(guān)注的結(jié)局為時(shí)間事件變量，因此效應(yīng)指標(biāo)選用OR及其95% CI表示。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P>0.1且I2<50%，可認(rèn)為各個(gè)研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若P<0.1且I2≥50%，則認(rèn)為各個(gè)研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)異質(zhì)性較大的效應(yīng)量，需進(jìn)行敏感性分析及亞組分析，使用Begg’s檢測(cè)和漏斗圖法評(píng)估有無(wú)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及檢索結(jié)果初步檢索共獲得522篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)多輪篩選，最終有14篇文獻(xiàn)納入研究，均為英文文獻(xiàn)，具體流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征納入的14篇文獻(xiàn)中，9篇采用時(shí)間序列分析，4篇采用病例交叉分析，有1篇同時(shí)運(yùn)用了時(shí)間序列和病例交叉研究方法。利用NOS評(píng)價(jià)文獻(xiàn)偏倚，13篇文獻(xiàn)的NOS得分均≥7分，1篇NOS得分為6分。這提示本研究納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。文獻(xiàn)基本特征及具體評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 meta分析結(jié)果對(duì)14篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較高(I2=83%，P<0.01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，得出合并效應(yīng)值為1.07(95% CI：1.05～1.10，P<0.001)，提示大氣PM2.5濃度每增加10 μg·m-3，兒童哮喘住院人數(shù)平均增加7%。見(jiàn)圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及NOS評(píng)分

圖2 大氣PM2.5暴露對(duì)兒童哮喘發(fā)作住院影響的森林圖

2.4 敏感性分析進(jìn)一步用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，得出PM2.5的合并效應(yīng)值為1.04(95% CI：1.04～1.05，P<0.001)，提示大氣PM2.5濃度每增加10 μg·m-3，兒童哮喘住院人數(shù)平均增加4%。見(jiàn)圖3。

圖3 大氣PM2.5暴露對(duì)兒童哮喘發(fā)作住院影響的敏感性分析

2.5 亞組分析10篇文獻(xiàn)采用時(shí)間序列分析方法，5篇文獻(xiàn)采用病例交叉方法。根據(jù)研究方法的不同分為時(shí)間序列研究和病例交叉研究2個(gè)亞組進(jìn)行深入分析，結(jié)果顯示，時(shí)間序列研究亞組的合并效應(yīng)值是1.09(95% CI：1.05～1.13，P<0.001)，病例交叉研究亞組的合并效應(yīng)值是1.10(95% CI：1.07～1.14，P<0.001)。這表明時(shí)間序列研究的暴露-反應(yīng)關(guān)系合并效應(yīng)值稍低于病例交叉研究。見(jiàn)圖4。

圖4 大氣PM2.5暴露對(duì)兒童哮喘發(fā)作住院影響的亞組分析

2.6 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析使用Egger’s法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚的定量檢驗(yàn)，以各研究的OR值作為橫坐標(biāo)，以O(shè)R對(duì)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤SE[log(OR)]的倒數(shù)作為縱坐標(biāo)，繪制成倒漏斗圖?？v向中心線兩側(cè)分布不均勻，提示納入的PM2.5與兒童哮喘住院關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖5。

圖5 大氣PM2.5暴露對(duì)兒童哮喘發(fā)作住院影響的漏斗圖

3 討論

哮喘是一種非傳染性疾病，高發(fā)病率和高死亡率對(duì)兒童和成人均存在重大的公共衛(wèi)生后果。根據(jù)殘疾調(diào)整生命年衡量，哮喘在殘疾的主要原因中排第16位，在疾病負(fù)擔(dān)的主要原因中排第28位[20]。1989—2015年，中國(guó)哮喘監(jiān)測(cè)城市0～14歲兒童哮喘患病率為2.6%(95% CI：2.1%～3.1%)[21]。哮喘的反復(fù)發(fā)作給患兒身心造成了嚴(yán)重?fù)p害，給家庭及社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。哮喘是一種復(fù)雜的多因素疾病，越來(lái)越多地歸因于遺傳易感性、宿主因素和環(huán)境暴露之間的相互作用。一項(xiàng)2006—2014年開(kāi)展的167 080名人群隊(duì)列研究提示，生命早期暴露于PM2.5污染是兒童哮喘的重要原因[22]。

本研究分析了大氣PM2.5暴露對(duì)兒童哮喘發(fā)作住院人數(shù)的影響程度。PM2.5污染可能產(chǎn)生短期效應(yīng)和長(zhǎng)期效應(yīng)，因此納入文獻(xiàn)匯總了時(shí)間序列分析和病例交叉研究這2種設(shè)計(jì)方法，增大研究樣本量以保持meta分析的穩(wěn)定性及可靠性。此次meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)值為1.07(95% CI：1.05～1.10，P<0.001)，即大氣PM2.5濃度每增加10 μg·m-3，兒童哮喘住院人數(shù)平均增加7%，與既往研究結(jié)果[23]一致。Cesar等[24]于2011年8月至2012年7月在Taubaté(SP)地區(qū)對(duì)PM2.5濃度和哮喘住院次數(shù)進(jìn)行時(shí)間序列分析后發(fā)現(xiàn)，PM2.5濃度每增加5 μg·m-3，該地區(qū)10歲以內(nèi)兒童的哮喘和肺炎住院風(fēng)險(xiǎn)將增加20.3%～38.4%，而PM2.5濃度每減少5 μg·m-3，其住院風(fēng)險(xiǎn)將降低38%。Kuo等[25]收集中國(guó)臺(tái)灣2001—2012年8個(gè)地區(qū)0～18歲兒童哮喘住院和空氣質(zhì)量數(shù)據(jù)，通過(guò)泊松廣義線性回歸分析確定兒童因哮喘住院的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與暴露于不同水平的PM2.5呈正相關(guān)(RR=1.156，95% CI：1.142～1.170)。PM2.5粒徑小、數(shù)量多且沉降速度慢，較長(zhǎng)時(shí)間停留在空氣中。與PM10相比，PM2.5更易于吸附多環(huán)芳烴類有機(jī)物、重金屬等無(wú)機(jī)物、甲醛、二氧化氮等有害氣體及多種病原微生物，既可導(dǎo)致哮喘，又在哮喘發(fā)展過(guò)程中起到了重要作用。與成年人相比，兒童呼吸系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，肺部防御顆粒物的系統(tǒng)尚未成熟，支氣管上皮細(xì)胞更易受到PM2.5的侵害；兒童的戶外活動(dòng)時(shí)間較長(zhǎng)，每日吸入肺部PM2.5的概率和總量遠(yuǎn)大于成人，因此PM2.5暴露與兒童哮喘發(fā)作及住院人數(shù)呈正相關(guān)[26-28]。

不同研究設(shè)計(jì)的亞組結(jié)果表明，病例交叉研究的暴露-反應(yīng)關(guān)系合并效應(yīng)值高于時(shí)間序列研究。病例交叉研究采用個(gè)體自身前后對(duì)照，可以有效控制研究結(jié)局外的相關(guān)混雜因素，加上哮喘發(fā)作期與對(duì)照期間隔短，PM2.5產(chǎn)生的效應(yīng)影響相對(duì)也較小，而時(shí)間序列研究主要分析PM2.5對(duì)人體健康的急性作用，是基于人群而不是個(gè)體的生態(tài)學(xué)研究，從而推斷采用病例交叉設(shè)計(jì)的研究論證強(qiáng)度比時(shí)間序列分析強(qiáng)。

漏斗圖顯示，本研究納入文獻(xiàn)的數(shù)量及質(zhì)量還存在較大的偏倚，文獻(xiàn)的異質(zhì)性較大，導(dǎo)致評(píng)價(jià)結(jié)果的合理性存在爭(zhēng)議。納入的研究存在地域限制，歐美國(guó)家的PM2.5濃度較低，若研究PM2.5暴露對(duì)兒童哮喘住院的影響程度，需進(jìn)行大規(guī)模、大樣本量的長(zhǎng)期觀察。但由于研究周期有限，得出的結(jié)果存在不足。中國(guó)是PM2.5濃度很高的地域，但是國(guó)內(nèi)針對(duì)PM2.5暴露對(duì)兒童哮喘住院的研究較少，導(dǎo)致最終分析的結(jié)果存在偏差。國(guó)內(nèi)外對(duì)PM2.5污染對(duì)人群健康的暴露-反應(yīng)關(guān)系是否存在閾值濃度尚無(wú)定論，目前研究幾乎未考慮暴露-反應(yīng)的閾值濃度問(wèn)題，而本次納入的文獻(xiàn)均涉及閾值效應(yīng)，可能會(huì)低估總體效應(yīng)值。本研究盡可能收集國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，但是由于語(yǔ)言或檢索條件的限制，可能存在較多陰性結(jié)果的文章未發(fā)表或漏檢，存在一定的發(fā)表偏倚。

PM2.5暴露會(huì)導(dǎo)致兒童哮喘發(fā)作住院人數(shù)增加。今后針對(duì)兒童哮喘不僅要注重新型的治療方法，還應(yīng)加強(qiáng)關(guān)注誘發(fā)及加重哮喘的潛在因素，如大氣污染物。通過(guò)多途徑應(yīng)對(duì)哮喘的發(fā)生，降低兒童哮喘發(fā)生率。