希氏-浦肯野系統(tǒng)起搏用于治療起搏誘導(dǎo)性心肌病的臨床研究進(jìn)展

喻瑜 華偉

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 心血管疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 阜外醫(yī)院心律失常中心，北京 100037)

右心室起搏(right ventricular pacing，RVP)是常用的起搏位點(diǎn)，但長期高比例的RVP會(huì)導(dǎo)致心室收縮不同步，從而增加心房顫動(dòng)和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[1]。研究[2]顯示起搏誘導(dǎo)性心肌病(pacing-induced cardiomyopathy，PICM)是引起心力衰竭和死亡的主要原因。近幾年臨床研究顯示，希氏-浦肯野系統(tǒng)(希浦系統(tǒng))起搏能有效改善PICM患者的心功能，且術(shù)中和隨訪期間未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥?，F(xiàn)就PICM的定義和希浦系統(tǒng)起搏改善PICM患者心功能的機(jī)制進(jìn)行闡述，并結(jié)合臨床研究重點(diǎn)，對(duì)希浦系統(tǒng)起搏改善PICM患者心功能的有效性和安全性進(jìn)行總結(jié)和評(píng)價(jià)。

1 PICM的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

長期高比例的RVP治療改變了正常的心室電激動(dòng)順序，導(dǎo)致心室機(jī)械收縮不同步，引起心室收縮功能障礙，造成慢性心功能下降，這一現(xiàn)象稱為PICM[3]。目前關(guān)于PICM常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)基線左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≥50%，術(shù)后隨訪期LVEF≤40%；(2)基線LVEF<50%，術(shù)后隨訪期LVEF絕對(duì)值下降≥5%或10%；(3)無論基線LVEF，術(shù)后隨訪期LVEF絕對(duì)值下降≥10%[3-4]。研究表明，在RVP的患者中有約20%術(shù)后2～4年會(huì)發(fā)生PICM[3，5]，PICM患者通常有著更高的全因死亡及因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)[1]。

2 希氏束起搏/左束支起搏改善PICM患者心功能的機(jī)制探討

PICM的患者通常需要進(jìn)行起搏升級(jí)來改善心功能，深入理解PICM的發(fā)生機(jī)制有助于制定合理、有效的起搏策略。PICM的發(fā)生可能涉及多種病理生理機(jī)制，可分為長期和短期兩種。短期心功能損傷可能是因?yàn)镽VP后數(shù)小時(shí)至數(shù)天會(huì)發(fā)生心臟充盈壓增加、心輸出量減少、功能性二尖瓣反流和房性心律失常的易感性增加[6-7]，從而導(dǎo)致RVP后的心功能降低。PICM的形成主要原因在于RVP對(duì)心臟的遠(yuǎn)期作用，RVP產(chǎn)生的電沖動(dòng)會(huì)以逆行傳導(dǎo)方式穿過心肌激動(dòng)左右心室，由于起搏產(chǎn)生的電激動(dòng)未經(jīng)過正常的傳導(dǎo)系統(tǒng)，因而存在左右心室的傳導(dǎo)不同步。長期的雙心室傳導(dǎo)不同步會(huì)引發(fā)心室重塑，導(dǎo)致左心功能下降，易導(dǎo)致二尖瓣關(guān)閉不全和瓣膜反流，加重心功能惡化[8-9]。另外，電極植入?yún)^(qū)域受到刺激后可能會(huì)引起局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損，從而加速心力衰竭[10]。目前已有研究認(rèn)為，RVP可使心室激動(dòng)時(shí)間延長，使心室收縮期延長，舒張期縮短，引起冠狀動(dòng)脈血流灌注不足，從而導(dǎo)致心力衰竭[11]。

基于對(duì)PICM發(fā)生病理生理機(jī)制的理解，恢復(fù)心室電、機(jī)械再同步化可能有助于改善PICM患者的心功能。心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)被認(rèn)為可以有效改善PICM患者的心功能甚至逆轉(zhuǎn)左心室重塑，但研究[12-13]顯示20%～30%的PICM患者對(duì)其無反應(yīng)。對(duì)于CRT無應(yīng)答者，可考慮采用希浦系統(tǒng)起搏，包括希氏束起搏(His bundle pacing，HBP)和左束支起搏(left bundle branch pacing，LBBP)[14]。與傳統(tǒng)RVP相比，希浦系統(tǒng)起搏是將起搏電極植入到正常的心臟傳導(dǎo)路徑中，HBP或LBBP可根據(jù)不同的傳導(dǎo)阻滯位置和起搏閾值來選擇[15]。由于希浦系統(tǒng)起搏的起搏位點(diǎn)位于左右心室上方，因此產(chǎn)生的電沖動(dòng)能夠自上而下地順行傳導(dǎo)，這與正常心電傳導(dǎo)方向是一致的[16]。PICM的形成主要是由于電脈沖反向傳導(dǎo)導(dǎo)致的雙心室電和機(jī)械不同步所致。目前，希浦系統(tǒng)起搏器對(duì)PICM的作用機(jī)制是：利用HBP/LBBP使心室的電、機(jī)械不同步得到矯正，并使心室正常的心動(dòng)周期得到恢復(fù)，使心肌缺血狀態(tài)得到改善，從而顯著地改善心功能，延緩心室重塑[17](圖1)。

圖1 HBP/LBBP改善PICM患者心功能的機(jī)制圖

3 HBP用于治療PICM患者心功能的有效性及安全性評(píng)估

最初的病例報(bào)告[18-19]顯示PICM患者成功實(shí)施HBP后心功能明顯改善(案例1：HBP術(shù)前LVEF 39%，HBP術(shù)后9個(gè)月LVEF 56%；案例2：HBP術(shù)前LVEF 33%，HBP術(shù)后6個(gè)月LVEF 55%)。

隨后，Shan等[20]對(duì)11例PICM患者進(jìn)行了術(shù)前心功能評(píng)估[LVEF 36.1%±8.9%，左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)(60.6±7.2)mm，NYHA心功能分級(jí)3.0±0.8]，實(shí)施HBP后1年再次評(píng)估心功能[LVEF 53.6%±10.3%，LVEDD(53.7±7.3)mm，NYHA心功能分級(jí)1.4±0.5]，隨訪期起搏閾值穩(wěn)定〖(1.2±0.8)V〗，且無導(dǎo)線移位、失奪獲的并發(fā)癥發(fā)生。研究結(jié)果表明HBP能安全、有效地改善PICM患者心功能。類似地，Yang等[21]納入了29例PICM患者并實(shí)施HBP，術(shù)后隨訪(11.5±5.4)個(gè)月后也發(fā)現(xiàn)心功能得到了改善〖基線〗：LVEF 34.10%±7.95%，LVEDD(59.03±7.82)mm，NYHA心功能分級(jí)2.76±0.83；HBP術(shù)后：LVEF 45.41%±8.06%，LVEDD(56.31±6.59)mm，NYHA心功能分級(jí)1.95±0.76]，隨訪期間無起搏器故障、導(dǎo)線穿孔及栓塞等不良事件的發(fā)生。

國外Vijayaraman等[4]也進(jìn)行了類似研究，納入了57例PICM患者并實(shí)施了HBP，術(shù)前心功能評(píng)估[LVEF 34.3%±9.6%，LVEDD(53.0±13.0)mm，NYHA心功能分級(jí)2.8]，HBP術(shù)后25個(gè)月再次評(píng)估心功能[LVEF 48.2%±9.8%，LVEDD(48.0±15.0)mm，NYHA心功能分級(jí)1.9]，隨訪期間發(fā)生1例因起搏閾值升高出現(xiàn)導(dǎo)線移位的不良事件，總體結(jié)果顯示HBP能長期、有效地改善PICM患者心功能。

以上的研究結(jié)論如圖2所示，PICM患者成功實(shí)施HBP后，其心功能明顯改善，導(dǎo)線相關(guān)并發(fā)癥較少，說明HBP在改善PICM患者心功能方面是安全有效的。

圖2 PICM患者實(shí)施HBP術(shù)前和術(shù)后的心功能比較

4 LBBP用于治療PICM患者心功能的有效性及安全性評(píng)估

LBBP是近年來由中國學(xué)者黃偉劍提出的一種新興的生理性起搏方式[22]。LBBP定義：通過靜脈穿室間隔起搏奪獲左束支，包括左束支主干或其近端分支。與HBP相比，LBBP能跨過希氏束以下或更遠(yuǎn)端的阻滯部位進(jìn)行起搏，且起搏閾值更低和感知更高[15]。

Wu等[23]于2019年首次報(bào)道了LBBP成功應(yīng)用于1例74歲PICM患者，其術(shù)前心功能評(píng)估(LVEF 34%，LVEDD 62 mm，NYHA心功能分級(jí)Ⅲ級(jí))，LBBP術(shù)后6個(gè)月發(fā)現(xiàn)心功能得到顯著改善(LVEF 63%，LVEDD 46 mm，NYHA心功能分級(jí)Ⅰ級(jí))，且LBBP的起搏閾值為0.5 V/0.5 ms，R波振幅為20 mV。該報(bào)道表明了LBBP在PICM患者中起搏參數(shù)良好，且能夠明顯改善PICM患者的心功能。

基于上述病例報(bào)告，近年來已有多項(xiàng)研究開始評(píng)估LBBP治療PICM患者的有效性和安全性。Qian等[24]納入了13例PICM患者進(jìn)行分析，并在LBBP術(shù)前評(píng)估了心功能：LVEF 40.3%±5.2%，LVEDD(59.3±7.5)mm，NYHA心功能分級(jí)2.5±0.5。成功實(shí)施LBBP后，隨訪(10.4±6.1)個(gè)月發(fā)現(xiàn)心功能得到顯著改善[LVEF 48.1%±9.5%，LVEDD(55.2±7.5)mm，NYHA心功能分級(jí)1.7±0.8，P均<0.05]，隨訪期間并未發(fā)現(xiàn)與導(dǎo)線相關(guān)的并發(fā)癥(包括起搏閾值升高、電極脫位、失奪獲及間隔穿孔等)的發(fā)生。Yang等[21]和Ye等[25]分別對(duì)5例及19例成功實(shí)施LBBP的PICM患者進(jìn)行了12個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示其心臟功能顯著改善，未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。以上研究表明LBBP可以安全、有效地改善PICM患者心功能。

另外也有研究對(duì)實(shí)施LBBP的PICM患者進(jìn)行了術(shù)后短期隨訪。Li等[26]招募了10例PICM患者并實(shí)施了LBBP，術(shù)前心功能評(píng)估[LVEF 47.57%±15.25%，LVEDD(63.98±6.82)mm，心胸比率64.25%±5.34%]，術(shù)后1個(gè)月發(fā)現(xiàn)心功能得到明顯改善[LVEF 62.53%±10.74%，LVEDD(55.24±5.15)mm，心胸比率58.72%±5.47%]，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)有導(dǎo)線相關(guān)并發(fā)癥的產(chǎn)生。該研究表明PICM患者實(shí)施LBBP后，心功能在短期內(nèi)就能得到顯著改善，而且這種方法是安全的。

以上結(jié)果歸納在圖3，對(duì)于成功實(shí)施LBBP的PICM患者，無論在術(shù)后短期(1個(gè)月)還是長期(10～12個(gè)月)隨訪中，心功能均得到明顯改善，并且未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)線相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，表明LBBP能夠安全、有效地改善PICM患者的心功能。

圖3 PICM患者實(shí)施LBBP術(shù)前和術(shù)后的心功能比較

5 目前研究的局限性及展望

上述研究報(bào)道的HBP/LBBP成功率較高(>90%)，且嚴(yán)重并發(fā)癥及導(dǎo)線相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率較低，可能與以下原因有關(guān)：(1)以上研究病例數(shù)均較少；(2)經(jīng)嚴(yán)格篩選的PICM患者心臟結(jié)構(gòu)和功能更符合HBP/LBBP實(shí)施條件；(3)實(shí)施HBP/LBBP的手術(shù)醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)相對(duì)更豐富；(4)部分研究設(shè)計(jì)為回顧性隊(duì)列研究，入選的PICM患者中大多數(shù)已經(jīng)成功實(shí)施HBP/LBBP。以上這些原因可以合理解釋上述研究中HBP/LBBP成功率高、并發(fā)癥少的原因。但是，由于這些研究本身存在一定的人群選擇偏差，因此研究結(jié)論的合理性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。故將HBP/LBBP作為改善PICM患者心功能的一種合理的治療策略，可能需要更多的隨機(jī)對(duì)照研究來支持。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，HBP/LBBP作為生理性起搏方式，已有臨床研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)PICM心功能有明顯的改善作用，不良事件發(fā)生率極低，可作為PICM患者改善心功能的有效方法。但是，正如歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南[27]中所提及，關(guān)于HBP/LBBP臨床研究的證據(jù)相對(duì)較少。要真正推廣HBP/LBBP在PICM患者中的臨床應(yīng)用，還需要大量的臨床研究來支持。