邢文娟 王麗軍 段立鳴 孫婷婷 張中華

[摘要]目的通過(guò)對(duì)1例41歲男性糖尿病、高脂血癥患者服用津力達(dá)、阿昔莫司后導(dǎo)致肝損傷案例的分析，對(duì)引起肝損傷的藥物相關(guān)性進(jìn)行分析，為臨床醫(yī)師和藥師提供用藥參考。方法患者因糖尿病、高脂血癥服用津力達(dá)顆粒9 g，3次/d，阿昔莫司分散片0.25 g，2次/d。在服用津力達(dá)顆粒6 d、阿昔莫司分散片4 d 后患者出現(xiàn)全身皮膚瘙癢，無(wú)發(fā)熱、紅腫、斑丘疹，查肝功能示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）230 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）75 U/L、堿性磷酸酶（ALP）91 U/L、直接膽紅素（DBil）5.0μmol/L、總膽紅素（TBil）14.6μmol/L，診斷為肝損傷。考慮可能是津力達(dá)顆粒、阿昔莫司分散片引起的藥物性肝損傷，同時(shí)停用此兩種藥物。給予雙環(huán)醇片25 mg、3次/d 對(duì)癥治療。結(jié)果對(duì)癥治療第7天，患者肝功示： ALT 138 U/L、AST 46 U/L、ALP 80 U/L、DBil 4.5μmol/L、TBil 14.6μmol/L;對(duì)癥治療第24天，患者肝功示 ALT 46 U/L、AST 37 U/L、ALP 61 U/L、DBil 3.9μmol/L、TBil 10.9μmol/L。結(jié)論津力達(dá)顆粒可能是導(dǎo)致此例患者藥物性肝損傷的原因，臨床中應(yīng)關(guān)注患者個(gè)體差異，及時(shí)監(jiān)測(cè)肝功能，盡早發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)并采取措施，實(shí)現(xiàn)藥物治療的安全性和有效性。

[關(guān)鍵詞]津力達(dá);阿昔莫司;不良反應(yīng);藥物性肝損傷;何首烏

[中圖分類號(hào)] R575[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)]2095-0616（2022）10-0182-04

Analysis of one case of liver injury caused by Jinlida combined with Acipimox

XINGWenjuanWANGLijunDUANLimingSUNTingtingZHANGZhonghua

Department of Pharmacy， the 988th Hospital of PLA Joint Logistic Support Force， Henan， Zhengzhou 450042， China

[Abstract] Objective To provide reference for clinicians and pharmacists， the analysis of liver injury in a 41-year- old male patient with diabetes and hyperlipidemia after taking Jinlida and Acipimox， the correlation analysis of drugs causing liver injury was discussed. Methods The patient received Jinlida Granule 9 g， 3 times a day and Acipimox Dispersible Tablets 0.25 g， 2 times a day for diabetes and hyperlipidemia. After taking Jinlida Granule for 6 days and Acipimox Dispersible Tablets for 4 days， the patient has systemic skin pruritus without fever， redness and papules， Liver function examination showed： alanine aminotransferase （ALT）230 U/L， aspartate aminotransferase （AST）75 U/L， alkaline phosphatase （ALP）91 U/L， direct bilirubin （DBil）5.0μmol/L， total bilirubin （TBil）14.6μmol/L. The possibility of drug-induced liver injury caused by jinlida Granule and Acipimox Dispersible Tablets was considered， and the two drugs were discontinued at the same time. Bicyclol tablets 25 mg three times a day were given for symptomatic treatment. Results On the 7th day of symptomatic treatment， the liver function showed ALT 138 U/L， AST 46U/L， ALP 80 U/L and DBil 4.5μmol/L、TBil 14.6μmol/L; On the 24th day of symptomatic treatment， the liver function showed ALT 46 U/L， AST 37 U/L， ALP 61 U/L and DBil 3.9μmol/L、TBil 10.9μmol/L. Conclusion Jinlida Granules may be the cause of drug-induced liver injury in this patient. In clinical practice， we should pay attention to individual differences of patients， timely monitor liver function， possible adverse reactions should be found as soon as possible and measures should be taken to realize the safety and effectiveness of drug therapy.

[Key Words] Jinlida ;Acipimox; Adverse reactions; Drug-induced liver injury; Polygonum multiflorum

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥物、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。本文通過(guò)分析1例津力達(dá)聯(lián)用阿昔莫司引起 DILI 的案例，探討引起 DILI 的可疑藥物及作用機(jī)制，以期為臨床醫(yī)師和藥師在 DILI 處理方法、肝損傷類型鑒別、及早識(shí)別可能出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)方面提供參考。

1病例資料

患者男，41歲，因“反復(fù)頭暈、頭痛4年余，加重伴胸悶1周”于2021年8月2日收入聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院心血管內(nèi)科。既往史：患“高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥”4年余，規(guī)律服用苯磺酸氨氯地平片（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H10950224，用法：5 mg、1次/d）、富馬酸比索洛爾片（默克制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20205006，用法：2.5 mg、1次/d）、厄貝沙坦片（賽諾菲制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20171089，用法：0.15 g、1次/d）、瑞舒伐他汀鈣片（阿斯利康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20170008，用法：10 mg、1次/晚），血壓控制在正常范圍。否認(rèn)“肝炎、結(jié)核”等傳染病史、否認(rèn)藥物過(guò)敏史?；颊邿o(wú)吸煙史，平素偶有飲酒。家族史：父親患“高血壓”、母親患“糖尿病”。

入院體檢：體溫36℃，脈搏85次/min，呼吸20次/min，血壓143/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），全身皮膚黏膜無(wú)黃染、出血點(diǎn)及皮疹。肝濁音界正常，無(wú)肝區(qū)叩擊痛。入院后5 d 糖耐量示：空腹葡萄糖7.25 mmol/L、餐后1 h 葡萄糖13.41 mmol/L、餐后2 h葡萄糖7.01 mmol/L、餐后3 h 葡萄糖7.05 mmol/L、 C 肽（空腹）2.90 ng/ml、C 肽（1.0 h）5.68 ng/ml、C 肽（2.0 h）4.04 ng/ml、C 肽（3.0 h）23.07 ng/ml，結(jié)合化驗(yàn)結(jié)果糖尿病診斷明確，治療上給予津力達(dá)顆粒（石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z20050845）9 g，口服，3次/d 以降糖;入院后7 d 因患者服用瑞舒伐他汀鈣片（10 mg，口服，1次/晚）已4年余，但三酰甘油仍偏高，故改為阿昔莫司分散片（魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20060318）0.25 g，口服，2次/d 以調(diào)脂。入院后11 d 訴全身皮膚瘙癢，無(wú)發(fā)熱、紅腫、斑丘疹。復(fù)查肝功能示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）230 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate arminotransferase， AST）75 U/L、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）91 U/L、總膽紅素（total bilirubin，TBil）14.6μmol/L、直接膽紅素（indirect bilirubin，DBil）5.0μmol/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transferase，γ-GT）282 U/L、總膽汁酸（total bile acid， TBA）2.1μmol/L?？紤]為藥物引起的肝損傷，同時(shí)停用津力達(dá)顆粒及阿昔莫司分散片，加用雙環(huán)醇片（北京協(xié)和藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20040467）25 mg，口服，3次/d 以降酶保肝。對(duì)癥治療第7天，患者肝功能示： ALT 138 U/L、AST46 U/L、ALP 80 U/L、DBil 4.5μmol/L、TBil14.6μmol/L、γ-GT 188U/L、TBA 2.4μmol/L;治療第24天，患者肝功能示： ALT 46U/L、AST 37U/L、 ALP 61 U/L、DBil 3.9μmol/L、TBil 10.9μmol/L、γ-GT 83 U/L、TBA 2.6μmol/L。

2討論

2.1出現(xiàn)肝損傷后的處理方法

本例患者因住院后糖耐量異常診斷為糖尿病，開始服用津力達(dá)顆粒，2 d 后患者因服用瑞舒伐他汀鈣片4年余三酰甘油仍偏高，改用阿昔莫司分散片，在服用津力達(dá)顆粒6 d、阿昔莫司分散片4 d 后出現(xiàn) ALT、AST 等升高，患者既往無(wú)肝炎病史，既往服用的抗高血壓、高尿酸血癥、高脂血癥、冠心病藥物未發(fā)生變化，因此考慮津力達(dá)顆粒、阿昔莫司分散片引起 DILI。同時(shí)停用兩種懷疑藥品并給予降酶保肝藥，治療后患者肝功能恢復(fù)正常。

2.2患者肝損傷類型判斷

根據(jù)2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)藥物性肝病學(xué)組提出的《藥物性肝損傷診治指南》[1]，肝細(xì)胞損傷型： ALT ≥3×ULN 且 R ≥5。肝細(xì)胞損傷型患者恢復(fù)時(shí)間約（3.3±3.1）周。其中 R=（ALT 實(shí)測(cè)值/ALT ULN）/（ALP 實(shí)測(cè)值/ALP ULN），ULN（upper limit of normal）即正常值上限。而本例患者的 R 值為8.8，因此患者臨床分型為肝細(xì)胞損傷型，且恢復(fù)時(shí)間24 d 與指南中時(shí)間相吻合。

DILI 的診斷評(píng)估方案主要有 Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法（the Roussel Uclaf causality assessment method， RUCAM），且 RUCAM 是當(dāng)前設(shè)計(jì)最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對(duì)較高的 DILI 診斷工具[2]。最新的美國(guó)和歐洲指南建議使用 RUCAM 作為正式評(píng)估藥物和肝損傷之間因果關(guān)系的首要方法[3]。根據(jù) RUCAM 量表對(duì)本例患者藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估，其中津力達(dá)顆粒 RUCAM 得分為5分（可能），阿昔莫司分散片得分6分（很可能）。

2.3引起肝損傷不良反應(yīng)的相關(guān)性分析

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)至2021年11月，未發(fā)現(xiàn)津力達(dá)致肝損傷的報(bào)道，發(fā)現(xiàn)兩例阿昔莫司及并用藥品引起肝損傷的報(bào)道[4-5]。但此兩例阿昔莫司及并用藥品致肝損傷的報(bào)道中，張曉春等[4]在文中并未對(duì)并用藥品苯磺酸左旋氨氯地平、洛伐他汀引起肝損傷進(jìn)行分析，而洛伐他汀說(shuō)明書中有轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應(yīng)，作者結(jié)論是阿昔莫司引起肝損傷。而陳虹[5]的病例中患者同時(shí)停服洛伐他汀、阿昔莫司后，患者病情加重，結(jié)論為苯磺酸左旋氨氯地平可能是引起 DILI 的主要藥物，排除阿昔莫司引起 DILI。綜合文獻(xiàn)資料，本例患者由阿昔莫司引起肝損傷的可能性較小?？紤]可能是津力達(dá)引起肝損傷。

2.4引起肝損傷不良反應(yīng)的藥物分析

津力達(dá)顆粒由人參、黃精、蒼術(shù)（炒）、苦參、麥冬、地黃、制何首烏、山茱萸、茯苓、佩蘭、黃連、知母、淫羊藿（炙）、丹參、粉葛、荔枝核、地骨皮組成，具有益氣養(yǎng)陰、健脾運(yùn)津的功能。對(duì)津力達(dá)顆粒中含有的中藥成分分別進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索出苦參、何首烏等中藥導(dǎo)致肝損傷的報(bào)道。其中郭秋平等[6]發(fā)現(xiàn)苦參堿溶液可以顯著升高細(xì)胞上清液的 AST、ALP 等水平，表明苦參堿對(duì)肝臟具有毒性;趙紅等[7]研究發(fā)現(xiàn)何首烏相關(guān)肝損傷居中藥相關(guān)肝損傷之首?；颊甙唇蛄_(dá)顆粒說(shuō)明書中1袋/次、3次/d 的用法用量服用出現(xiàn)肝損傷，與涂燦等[8-9]關(guān)于何首烏按說(shuō)明書推薦用量也會(huì)發(fā)生相關(guān)肝損傷的研究相吻合。

李芝奇等[10]研究發(fā)現(xiàn)何首烏對(duì)肝臟的損傷是可逆的，停止使用后患者肝功能會(huì)得到改善;郭延麗等[11]認(rèn)為給予一定的恢復(fù)期，何首烏肝毒性程度會(huì)逐漸恢復(fù)正常，本例患者停藥后24 d 肝功能恢復(fù)正常，患者肝損傷類型為肝細(xì)胞損傷型。與付琪備等[9，12]對(duì)何首烏及其制劑所致 DILI 的臨床分型以肝細(xì)胞損傷型為主的結(jié)果一致。

2.5何首烏致肝損傷可能機(jī)制

正常劑量用藥導(dǎo)致的肝損傷可能與患者的特異質(zhì)體質(zhì)有一定相關(guān)性，與患者的遺傳性肝代謝酶缺陷、基因多態(tài)性、免疫損傷等機(jī)制相關(guān)[13]。大黃素、大黃酸、大黃素甲醚等抑制細(xì)胞色素 P450酶系的作用可能是何首烏主要成分導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制之一[14]，通過(guò)抑制 P450酶5個(gè)亞型的表達(dá)，降低何首烏的活性，導(dǎo)致肝毒性成分在肝內(nèi)積累，對(duì)肝臟造成不同程度的損傷[15]。馬寧輝等[16]發(fā)現(xiàn)服用何首烏引起肝損傷等不良反應(yīng)并非群體事件，存在個(gè)體差異。肖小河等[17]研究發(fā)現(xiàn) HLA-B*35∶01等位基因在易患何首烏引起 DILI 人群中普遍存在，攜帶 HLA-B*35∶01等位基因的人群在服用何首烏后出現(xiàn)肝損傷的概率（37.0%）高于不攜帶此基因的人群（4.7%）（ P <0.05）。

3總結(jié)

通過(guò)對(duì)此病例的分析，患者出現(xiàn)全身皮膚瘙癢等癥狀，立即復(fù)查肝功能，及時(shí)停用可疑藥品并給予降酶保肝治療，病情控制較好，肝功能較快恢復(fù)到正常。何首烏及相關(guān)制劑用于臨床治療時(shí)，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下合理使用。根據(jù)何首烏所致肝損傷的免疫特異質(zhì)屬性及“三因致毒”機(jī)制假說(shuō)，可從機(jī)體因素、藥物使用、質(zhì)量控制3大方面避免或減少何首烏及相關(guān)制劑發(fā)生肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。具有易感病癥特征，特別是具有易感性生物標(biāo)志物的患者，應(yīng)考慮慎用或忌用何首烏[18]。韓紫欣等[19]提出何首烏及其制劑所致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)防控，應(yīng)當(dāng)多關(guān)注個(gè)體差異（如機(jī)體免疫狀態(tài)），根據(jù)特異質(zhì)肝損傷特點(diǎn)制訂相應(yīng)的安全用藥指導(dǎo)，從而實(shí)現(xiàn)何首烏及其制劑的質(zhì)控個(gè)性化。

建議臨床使用含何首烏及其制劑的藥物或保健品時(shí)，定期監(jiān)測(cè)患者肝功能及生化指標(biāo)。何首烏所致肝損傷與用藥劑量、療程等缺乏明確的對(duì)應(yīng)關(guān)系，具有偶發(fā)性、隱秘性、個(gè)體差異大等特異質(zhì)肝損傷特征[20]，對(duì)于部分特殊患者，即使在正常用法用量下，也需關(guān)注可能引起特異質(zhì)肝損傷的藥物，當(dāng)患者出現(xiàn)肝功能異?；虺霈F(xiàn)肝損害臨床癥狀時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者免疫狀態(tài)、機(jī)體慢性肝病史、基因多態(tài)性等因素綜合分析[21]，及早發(fā)現(xiàn)、盡早確定可疑藥品并綜合考慮患者病情與停藥風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)做出減量或停藥等措施，以減輕或避免患者發(fā)生肝損傷。

[參考文獻(xiàn)]

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組.藥物性肝損傷診治指南[J].臨床膽病雜志，2015，31（11）：1752-1769.

[2] CHALASANI NP，HAYASHI PH，BONKOVSKY HL，et al.ACG Clinical Cuideline： the diagnosis and management of idiosyncratic drug - induced liver injury [J].Am J Gastroenterol，2014，109（7）：950-966.

[3] Devarbhavi H.，Aithal G.，Treeprasertsuk，et al.Drug-induced liver injury： Asia Pacifc Association of Study of Liver consensus guidelines [J].Hepatology International，2021，15：258-282.

[4]張曉春，陳登明.阿昔莫司的不常見不良反應(yīng)[J].醫(yī)護(hù)論壇，2009，16（12）：188.

[5]陳虹.苯磺酸左旋氨氯地平與洛伐他汀和阿昔莫司聯(lián)用致肝損害[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2006，89（2）：145.

[6]郭秋平，金若敏.苦參堿和氧化苦參堿致小鼠肝毒性比較[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2016，30（7）：736-740.

[7]趙紅，劉麗改，孫磊，等.何首烏相關(guān)肝損傷的臨床及病理特征研究[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2021，23（8）：416-423.

[8]涂燦，葛斐林，郭玉明，等.何首烏相關(guān)肝損傷臨床特征及用藥合理性分析[J].中國(guó)藥物警戒，2019，16（5）：270-276.

[9]付琪備，劉天晨，雷宇，等.140例何首烏及其制劑所致藥物性肝損傷的流行病學(xué)和臨床特征[J]，中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2020，30（1）：6-9.

[10] 李芝奇，趙霞，徐玥，等.中藥肝毒性評(píng)價(jià)的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)[J].中華中醫(yī)藥雜，2020，35（10）：4827-4835.

[11] 郭延麗，唐瑜，劉巧，等.何首烏及其主要成分肝毒性機(jī)制的研究進(jìn)展[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2021，44（10）：2252-2261.

[12] 何婷婷，鐘學(xué)文，張寧，等.187例中草藥及其制劑導(dǎo)致肝損傷病例前瞻性臨床研究[J].肝臟，2018，23（8）：666-669.

[13]陶麗宇 . 何首烏及首烏藤與肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究 [D]. 上海：上海中醫(yī)藥大學(xué)，2019：105.

[14]鄭曉媛，余志杰，王璇，等 . 何首烏主要成分的肝毒性及其對(duì)藥物代謝酶的影響 [J]. 中國(guó)藥房，2021，32（21）：2619-2623.

[15]李芝奇，范琦琦，陳美琳，等 . 中藥肝毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制研究進(jìn)展 [J]. 中草藥，2021，52（13）：4082-4095

[16]馬寧輝，陳依，許陳思涵，等 . 何首烏相關(guān)肝損傷研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)中藥雜志，2020，45（15）：3594-3602.

[17]LI C，RAO T，CHEN X，et al.HLA-B* 35 ： 01 allele is a potential biomarker for predicting Polygonum multiflorum-induced liver injury in humans[J].Hepatology，2019，70（1）：346.

[18]肖小河，王伽伯，宋海波，等 . 何首烏安全用藥指南 [J]. 中國(guó)中藥雜志，2020，45（5）：961-966.

[19]韓紫欣，涂燦，葛斐林，等 . 基于生熟異用的何首烏及其制劑相關(guān)肝損傷不良反應(yīng)報(bào)告分析 [J]. 藥物流行病學(xué)雜志，2019，28（4）：227-232，258.

[20]肖小河，郭玉明，王伽伯，等 . 中草藥相關(guān)肝損傷的科學(xué)評(píng)價(jià)與防控——以何首烏為例 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2021，31（3）：193-196.

[21]孫萌，江振洲，俞沁瑋，等 . 中藥何首烏肝損傷與合理用藥 [J]. 臨床合理用藥，2021，14（2）：175-177.

（收稿日期：2021-12-23）