張麗瓊 田源

[摘要]地塞米松戒斷綜合征是指使用地塞米松數(shù)月或更長時間停藥后所產(chǎn)生的全身多系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)。目前國內(nèi)對該病的報道較少。醫(yī)務(wù)工作者經(jīng)常忽視糖皮質(zhì)激素戒斷綜合征（GCWS），尤其對于選擇糖皮質(zhì)激素維持治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者，突發(fā)疾病住院中斷激素治療，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，診斷難度大，患者住院時間延長。通過報道2例長期服用小劑量地塞米松的 RA 患者并發(fā)髖臼骨折和空腔臟器穿孔的診治經(jīng)過，結(jié)合文獻對 GCWS 的臨床表現(xiàn)發(fā)生機制、診斷、治療用藥品種選擇和圍手術(shù)期 GCWS 品種選擇進行探討，以提高醫(yī)務(wù)工作者對 GCWS 的認識。

[關(guān)鍵詞]糖皮質(zhì)激素;戒斷綜合征;停藥反應(yīng);類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;地塞米松

[中圖分類號] R453[文獻標(biāo)識碼] A [文章編號]2095-0616（2022）10-0193-04

Dexamethasonewithdrawalsyndromein 2 patientswith rheumatoid arthritis and literature review

ZHANGLiqiongTIANYuan

Department of Pharmacy， the Second People's Hospital of Qujing City， Yunnan， Qujing 655000， China

[Abstract] Dexamethasone withdrawal syndrome refers to the clinical manifestations of multiple systems throughout the body that occur after several months or longer of dexamethasone withdrawal. At present， there are few reports on this disease in China. Glucocorticoid withdrawal syndrome （GCWS） is often overlooked by medical workers， especially in patients with rheumatoid arthritis （RA） who choose glucocorticoid maintenance therapy. If hormone therapy is interrupted during hospitalization due to sudden illness， the clinical manifestations will be complex and the diagnosis will be difficult， which will prolong the hospitalization time of patients. This paper reports the diagnosis and treatment of two patients with RA complicated with acetabular fracture and perforation of hollow organs after long-term administration of low-dose dexamethasone. In order to improve the understanding of GCWS among medical workers， the literature was combined to investigate the mechanism of clinical manifestations， diagnosis， therapeutic drug selection and perioperative GCWS variety selection.

[Key words] Glucocorticoid; Withdrawal syndrome; Withdrawal reaction; Rheumatoid arthritis; Dexamethasone

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis， RA）是一種自身免疫疾病，以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)。RA 一經(jīng)確診，即需結(jié)合病情活動性、嚴(yán)重性和進展采取單用或兩種及以上緩慢作用的抗風(fēng)濕藥聯(lián)合。若關(guān)節(jié)疼痛明顯，同時可加用非甾體抗炎藥和植物藥，也可加用小劑量糖皮質(zhì)激素。如最初抗風(fēng)濕方案治療未能達標(biāo)，或存在有預(yù)后不良因素時應(yīng)考慮加用生物制劑[1]。RA 的標(biāo)準(zhǔn)治療給患者和家庭帶來巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。因此，在鄉(xiāng)村，地塞米松等糖皮質(zhì)激素成了治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的首選藥物，其經(jīng)濟易得且療效顯著。糖皮質(zhì)激素有強大的抗炎作用，能迅速緩解關(guān)節(jié)腫痛癥狀和全身炎癥。但由此引發(fā)的糖皮質(zhì)激素依賴和戒斷問題也尤為突出，目前國內(nèi)對糖皮質(zhì)激素戒斷綜合征（glucocorticoids withdrawal syndrome， GCWS）的研究報道較少。通過報道2例長期服用地塞米松治療的 RA 病例住院的診治經(jīng)過，對 GCWS 臨床表現(xiàn)的發(fā)生機制、GCWS 的診斷和藥物治療進行探討和文獻回顧，現(xiàn)報道如下。

1病例資料

1.1案例1

晏某，女，51歲，體重55 kg，身高156 cm，農(nóng)民，因“右髖部疼痛2個月，加重伴活動受限1周”于2019年10月11日入院，患“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”十余年，平素規(guī)律口服“醋酸地塞米松片1片（天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H12020122，規(guī)格：0.75 mg），1次/d”治療，自2019年10月6日外院住院即停服該藥?；肌拔秆住?年，余無特殊。入院體溫36.5℃，脈搏84次/min，呼吸21次/min，血壓94/56 mmHg。2019年10月12日胸部CT示左肺上葉、雙肺下葉少許慢性炎性灶，雙肺胸膜增厚、粘連。白蛋白31.0g/L，球蛋白48.6g/L，血葡萄糖2.5mmol/L，血鉀3.2mmol/L;血白細胞17.29x10°/L;中性粒細胞百分比90.20%;血沉143.0mm/H;超敏C—反應(yīng)蛋白400.2mg/L，降鈣素原0.44ng/ml，C—反應(yīng)蛋白89.0mg/L。入院診斷右側(cè)髖關(guān)節(jié)中心型脫位。2019年10月14日MRI示右髖關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞伴髖臼病理性骨折，股骨中心性脫位，髂腰肌膿腫，多考慮為感染性病變。10月16—17日發(fā)熱，最高體溫39.8℃，10月16日感染性發(fā)熱待排經(jīng)驗性給予靜脈滴注哌拉西林他唑巴坦（Wyeth Lederle S.R.L，國藥準(zhǔn)字J20150041，規(guī)格： 4.5.5g）4.5g，3次/d，抗感染治療至10月20日，期間患者間斷發(fā)熱（低熱）。多學(xué)科會診考慮糖皮質(zhì)激素戒斷綜合征可能，建議行腎上腺皮質(zhì)激素動態(tài)監(jiān)測。10月16日腎上腺皮質(zhì)激素動態(tài)檢測報告顯示：8、16和24點，皮質(zhì)醇濃度分別為3.80、2.13、1.57 μg/dl;促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）濃度分別為8.43、5.94、4.64 pg/ml。診斷激素戒斷綜合征。10月17日加用醋酸地塞米松片3mg口服治療，次日體溫正常，兩周后減量至1.5mg口服維持治療，患者無不適主訴。10月20日MRI示髂腰肌病灶較前明顯吸收。11月4日行右側(cè)人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。11月10日等量調(diào)整為醋酸潑尼松片10mg（2片）（天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020123，規(guī)格：5mg）。11月17日減量為7.5mg，減量和調(diào)整期間無特殊不適。2019年11月22日患者好轉(zhuǎn)出院，告知患者出院1周后減量為5mg，1次/d。

1.2 案例2

唐某，男，73歲，體重51kg，身高165cm。因“上腹部疼痛5小時伴惡心、嘔吐”于2020年6月26日入院?！邦愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”病史十余年，長期不規(guī)律口服“醋酸地塞米松片，有時每次1片（0.75mg），疼痛劇烈時每次2片（1.5mg）。完善相關(guān)檢查后初步診斷：①急性腹膜炎原因待查;②空腔臟器穿孔可能;③類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;入院體溫36.5℃，脈搏114次/min，呼吸22次/min，血壓104/55mmHg，入院當(dāng)天急診行剖腹探查：①乙狀結(jié)腸切除術(shù);②結(jié)腸造瘺口術(shù)、腸粘連松解術(shù);③脾切除術(shù)、腹腔引流術(shù)。術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室，給予靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020597，規(guī)格：1.5g）3g每天3次抗感染和靜脈滴注氫化可的松琥珀酸鈉（常州四藥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093293，50mg）100mg，每天1次抗炎治療。2020年6月28日發(fā)熱，最高體溫38.0℃，血白細胞29.70x10°/L、中性粒細胞百分比62.70%、血小板2.0x10/L、降鈣素原114.19ng/ml;抗感染藥物升級為靜脈滴注亞胺培南西司他丁鈉（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130123，規(guī)格：0.5g）0.5g，4次/d。7月1日抗炎藥物調(diào)整為微量泵入甲潑尼龍琥珀酸鈉（遼寧海思科制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133234，規(guī)格：40mg0mg）40mg，2次/d。 7月3日患者生命征平穩(wěn)，抗感染方案降級為頭孢哌酮舒巴坦鈉3g，靜滴，3次/d。7月4日停用激素。7月6日患者再次持續(xù)發(fā)熱，最高體溫38.5℃，7月7日患者精神萎靡、譫妄狀態(tài)，腹平坦，腹軟，切口周圍壓痛。血白細胞11.10x10/L、中性粒細胞百分比84.30%，降鈣素原1.57ng/ml。7月12日胸腹部CT示雙肺內(nèi)斑片、小結(jié)節(jié)、條索灶，多考慮慢性感染性病灶，腹腔少量積液較前次片明顯吸收。7月8日多學(xué)科會診考慮糖皮質(zhì)激素戒斷綜合征可能。建議行腎上腺皮質(zhì)激素動態(tài)檢測。7月10日腎上腺皮質(zhì)激素動態(tài)檢測報告顯示：8、16和24點，皮質(zhì)醇濃度分別為4.20、2.34、1.33 μg/dl;ACTH濃度分別為8.21、5.42、4.05 pg/ml。診斷激素戒斷綜合征。7月10日8點加用甲潑尼龍琥珀酸鈉針160mg靜滴，15點80mg靜滴，次日患者體溫正常，精神較前好轉(zhuǎn);3日后劑量減半，一周后調(diào)整為40mg，2次/d;7月21日減量為40mg，靜滴，1次/d;1周后等量調(diào)整為醋酸潑尼松片50mg口服治療，每周減量 10mg（2片），減量過程順利。2020年8月11日患者好轉(zhuǎn)出院。交代患者每周減量1片，減至半片維持治療，不適來院復(fù)診。

2 討論

2.1 地塞米松戒斷綜合征臨床表現(xiàn)的發(fā)生機制

案例1患者地塞米松戒斷綜合征主要表現(xiàn)為低血鉀、低血糖和發(fā)熱。人體生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）對體內(nèi)糖和水鹽代謝有明顯的影響。GC能升高血糖，若停用激素則血糖降低;GC使水電解質(zhì)代謝紊亂，表現(xiàn)為高鈉、低鉀、低鈣"。當(dāng)機體遭受手術(shù)、感染、創(chuàng)傷和疼痛時，腺垂體立即釋放大量ACTH，并使GC快速大量分泌。與此同時機體對皮質(zhì)激素的需要量也大增，而分泌量往往不能滿足需要，此時應(yīng)適當(dāng)補充糖皮質(zhì)激素口。案例2患者腹痛不能排外地塞米松誘發(fā)消化性潰瘍致穿孔。因GC可促進胃腺分泌鹽酸和胃蛋白酶原，長期大量應(yīng)用GC易誘發(fā)或加重消化性潰瘍。患者術(shù)后經(jīng)抗感染和抗炎治療好轉(zhuǎn)后再次發(fā)熱和精神異常。GC 過多、過少都會引起情緒、行為異常[2]。停用激素出現(xiàn)精神異常有文獻報道[3]，包括疲乏、失眠[3]、頭痛、抑郁[4-5]、癇性發(fā)作和全身強直性陣攣[6]，另外還有肌少癥[7]和皮膚脫屑等[3]。而當(dāng)出現(xiàn)精神萎靡和譫妄，需警惕腎上腺皮質(zhì)危象[8-10]。

文中兩例患者再次發(fā)熱均系地塞米松戒斷所致，這與文獻[3]報道一致。兩例患者確診地塞米松戒斷綜合征后給予激素治療后體溫恢復(fù)正常。 GC 降低體溫的主要機制體現(xiàn)在四方面：GC 可抑制細胞因子和炎癥遞質(zhì)的釋放，使內(nèi)源性致熱源減少，抑制下丘腦致熱源反應(yīng);GC 具有強大的抗炎作用，使白細胞浸潤和吞噬現(xiàn)象顯著減少，增加了溶酶體的穩(wěn)定性，對降低體溫有一定的影響; GC 直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，降低其對致熱原的敏感性;GC 降低周圍產(chǎn)熱效應(yīng)器的敏感性，使產(chǎn)熱減少[11]。

2.2地塞米松戒斷綜合征的診斷

GCWS 系由下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）受抑制引起[12-13]。 HPA 軸被抑制后恢復(fù)時間較長。約需3～5個月垂體才能恢復(fù)并分泌 ACTH;腎上腺皮質(zhì)對 ACTH 起反應(yīng)的恢復(fù)時間約需6～9個月，甚至1～2年[11]。長效糖皮質(zhì)激素地塞米松雖然抗炎效力強，作用時間長，但對 HPA 軸抑制作用明顯，長期使用突然中斷較易出現(xiàn)地塞米松戒斷綜合征。文中兩個案例患者 HPA 軸可能均不同程度被抑制，當(dāng)患者遭遇手術(shù)和疼痛刺激時，患者不能分泌機體需要量的激素。在補充外源性 GC 之前應(yīng)檢測患者腎上腺皮質(zhì)功能。

動態(tài)測定血皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)醇（ACTH）水平可以診斷地塞米松戒斷綜合征和 GCWS[8]。正常成人腎上腺每天約合成20 mg 皮質(zhì)醇，其血濃度為135 g/L（375 nmol/L），半衰期為60～90 min，主要在肝內(nèi)降解而失活[14]。當(dāng) HPA 受抑制時則血皮質(zhì)醇濃度降低，當(dāng)血皮質(zhì)醇濃度低于28 g/L（80 nmol/L）提示腎上腺功能不全。而案例中倆患者腎上腺功能不全的主要原因是攝入外源性糖皮質(zhì)激素地塞米松，因此 ACTH 表現(xiàn)為正?；蚱蚚10]。當(dāng)有糖皮質(zhì)激素使用史的患者出現(xiàn)不明原因發(fā)熱（抗菌藥物治療無效）和難以解釋的神智改變（精神萎靡、淡漠、抑郁，甚至昏迷）時需考慮腎上腺皮質(zhì)功能不全的可能性，應(yīng)動態(tài)檢測患者血皮質(zhì)醇濃度。

研究報道地塞米松作為聯(lián)合用藥用于治療腦膠質(zhì)瘤[15]、脊柱結(jié)核[16]和腦奴卡菌膿腫[17]導(dǎo)致繼發(fā)性腎上腺功能不全、病情反復(fù)和原發(fā)病惡化，均動態(tài)檢測血皮質(zhì)醇濃度鑒別診斷。

2.3 GCWS的藥物治療和品種選擇

攝入外源性糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的腎上腺功能不全其醛固酮分泌基本正常[18]，故 GCWS 的治療主要以糖皮質(zhì)激素替代治療為主。GCWS 或腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療首選氫化可的松，其對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較輕。治療 RA 等慢性自身免疫性疾病，主要選用中效激素，如潑尼松、潑尼松龍和甲潑尼龍。潑尼松是前體藥，進入體內(nèi)后需在肝臟代謝為潑尼松龍才能發(fā)揮其生物活性。而潑尼松龍和甲潑尼龍不需經(jīng)肝臟代謝活化，療效不受肝功能影響，吸收后直接發(fā)揮作用，對于肝功能嚴(yán)重受損者，則優(yōu)先選用潑尼松龍或甲潑尼龍。治療 RA 選用地塞米松不適宜，地塞米松是長效激素，其抗炎效力強是氫化可的松的25倍，作用時間長是氫化可的松的3～6倍[8，19]，但對 HPA 軸的抑制較嚴(yán)重，一般僅用于過敏治療。

對于 GCWS 的治療用藥劑量，《糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[8]推薦氫化可的松初始劑量按0.3～0.5 mg/（kg ·d）給藥，8點前服日總劑量的2/3，14～15點服日總劑量的1/3。這與《內(nèi)分泌學(xué)會臨床實踐指南》[20]推薦一致。氫化可的松的用量應(yīng)根據(jù)患者 HPA 軸的抑制程度和補充激素后患者癥狀的緩解情況決定。腎上腺皮質(zhì)危象時，應(yīng)靜脈滴注氫化可的松琥珀酸鈉100 mg，使血皮質(zhì)醇濃度達到正常人在發(fā)生嚴(yán)重應(yīng)激時的水平。以后每6小時靜脈滴注100 mg，最初24小時總量約400 mg，第2～3天可減至300 mg 分次靜脈滴注。如病情好轉(zhuǎn)，繼續(xù)減至每日200 mg，繼而100 mg[8，21]。因目前界定腎上腺危象仍不容易。雖然患者可能出現(xiàn)上述一些臨床表現(xiàn)，但這些非特異性臨床表現(xiàn)不足以確證腎上腺危象的存在。因此氫化可的松的用量尚需個體化給藥[10，18]。

2.4圍手術(shù)期GCWS的GC品種選擇

手術(shù)時 GC 生理分泌量增加;術(shù)后24～48 h 恢復(fù)正常;對長期應(yīng)用激素者可在術(shù)前給予100 mg 氫化可的松琥珀酸鈉，而非氫化可的松注射液。因氫化可的松琥珀酸鈉輔料為水，而氫化可的松注射液輔料含有酒精，可能與圍手術(shù)期預(yù)防使用頭孢類或甲硝唑類抗菌藥物發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)[21]。

3小結(jié)

生理劑量的 GC 為糖、蛋白質(zhì)、脂肪和水電解質(zhì)代謝所必需，參與循環(huán)、血液、中樞、胃腸道和骨骼等多個系統(tǒng)的生理活動。長期服用 GC，突然停藥后可引起激素戒斷綜合征。當(dāng)懷疑腎上腺皮質(zhì)功能不全時應(yīng)檢測血皮質(zhì)醇濃度，確診 GCWS 應(yīng)首選短效氫化可的松琥珀酸鈉治療。臨床工作中應(yīng)提高對 GCWS 的認識和診斷。早期發(fā)現(xiàn)和激素替代治療是 GCWS 的主要處理原則。

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（收稿日期：2021-11-16）