王陳萍，王丹丹，孟佳佳，劉青青，竇志華

（南通大學附屬南通第三醫(yī)院藥學部，江蘇 南通 226006）

我國惡性腫瘤死亡占全部死因的23.91%［1］。化學 治療（簡稱化療）是目前抗腫瘤治療的主要手段，化療致中性粒細胞減少（CIN）是其常見不良反應，臨床表現(xiàn)為乏力、低熱、嗜睡、肌肉酸脹、食欲下降等，當出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少（FN）時須停止正常的抗腫瘤治療，否則可能出現(xiàn)嚴重感染甚至死亡［2］。CIN 預防使用藥物為粒細胞集落刺激因子（G-CSF），包括短效重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）和長效聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（PEG - rhG - CSF）［3］。硫培非格司亭注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字S20180004，規(guī)格為每支0.6 mL∶6 mg）是我國首個自主研發(fā)的長效PEG - rhG - CSF，于2018 年5 月批準上市，用以降低成年非髓性惡性腫瘤患者易引起FN 的感染發(fā)生率。該藥相對分子質(zhì)量大，清除慢，半衰期長，每個化療周期僅需注射1 次，提高了治療依從性［4］。但與短效rhG - CSF 相比，硫培非格司亭臨床應用時間短，使用經(jīng)驗少，且價格昂貴?？焖傩l(wèi)生技術評估是衛(wèi)生技術評估（HTA）的簡化，通過系統(tǒng)檢索、收集和評價證據(jù)，快速、全面地評估藥品的有效性、安全性和經(jīng)濟性［5-6］。本研究中采用快速衛(wèi)生技術評估綜合評價了硫培非格司亭注射液預防腫瘤患者CIN 的有效性、安全性和經(jīng)濟性，以促進臨床合理用藥?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究對象存在CIN風險；癌癥化療患者；試驗組干預措施為化療后使用硫培非格司亭注射液，對照組干預措施為化療后使用陽性對照藥品；結局指標包括有效性指標（①≥3 級中性粒細胞減少發(fā)生率、②4 級中性粒細胞減少發(fā)生率、③FN 發(fā)生率、④第2 周期化療中性粒細胞減少恢復時間、⑤≥3級中性粒細胞減少持續(xù)時間、⑥4 級中性粒細胞減少持續(xù)時間）和安全性指標（⑦骨痛發(fā)生率、⑧白細胞增多發(fā)生率、⑨血紅蛋白下降發(fā)生率、⑩肌痛發(fā)生率）；經(jīng)濟性指標為平均治療成本和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）；研究類型為已發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）、HTA、系統(tǒng)評價/ Meta分析、藥物經(jīng)濟學研究。

排除標準：會議摘要；評估藥品不明確；干預措施與對照措施合并分析或未采用對照措施；文獻類型不符。

1.2 文獻檢索

采用計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、CRD Web、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）數(shù)據(jù)庫中硫培非格司亭注射液預防腫瘤患者CIN的相關文獻，檢索時間為自建庫起至2021 年5 月31 日。中文檢索關鍵詞為“硫培非格司亭”“艾多”，英文檢索關鍵詞為“Mecapegfilgrastim”“HHHPG-19K”。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名評估員獨立篩選文獻和提取數(shù)據(jù)，若有分歧則通過討論或咨詢第3 名評估員解決。HTA 報告、RCT和系統(tǒng)評價/Meta分析提取內(nèi)容包括文獻發(fā)表年份、納入對象、干預措施、研究類型、納入患者例數(shù)、使用評估藥品的患者例數(shù)、結局指標；藥物經(jīng)濟學研究提取內(nèi)容包括文獻發(fā)表年份、納入對象、貨幣、研究視角、研究年限、研究模型、評價指標。

1.4 納入文獻質(zhì)量評價和證據(jù)分析

采用改良Jadad 量表評估RCT 的質(zhì)量，滿分為7分［7］，將評分不低于4分的文獻視為高質(zhì)量文獻［8］，評分為1～3 分的文獻視為低質(zhì)量文獻；采用HTA 清單評估HTA 報告的質(zhì)量［9］；采用AMSTAR 量表評估系統(tǒng)評價/ Meta 分析的質(zhì)量［10］，AMSTAR 量表共11 項質(zhì)量評價條目，每符合1項得1分，0～4分為低質(zhì)量，5～8分為中等質(zhì)量，9～11 分為高質(zhì)量［11］；采用綜合衛(wèi)生經(jīng)濟學評價報告標準（CHEERS）量表評估藥物經(jīng)濟學研究的質(zhì)量［12］，CHEERS 量表共24 項質(zhì)量評價條目，符合24項為優(yōu)秀，符合18～23 項為良好，符合12～17 項為適中，符合不足12 項為較差［13］。排除質(zhì)量較低的文獻。采用描述性分析方式對提取的研究內(nèi)容進行分析和總結，最終得出研究結果。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索文獻35篇，納入7篇［14-20］，其中HTA報告0篇，RCT 4 篇［14-17］，Meta 分析2 篇［18-19］，藥物經(jīng)濟學研究1篇［20］。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程Fig.1 Flowchart of studies searching

2.2 納入文獻的基本特征

納入的文獻均來自國內(nèi)研究。4篇RCT［14-17］和2篇Meta分析［18-19］的基本特征見表1。1篇藥物經(jīng)濟學研究的基本特征：研究視角為醫(yī)保支付角度，納入對象為乳腺癌化療患者，貨幣為人民幣，研究年限為終生，研究模型為Markov 模型，干預措施試驗組為硫培非格司亭注射液、對照組為rhG-CSF（惠爾血），評價指標為平均治療成本和QALYs。

表1 納入RCT和Meta分析基本特征Tab.1 Basic characteristics of included RCTs and Meta-analysis

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

4 篇RCT［14-17］質(zhì) 量 評 估 結 果 見 表2，其 中1 篇RCT［17］評分為2 分，需剔除。2 篇Meta 分析［18-19］質(zhì)量評估結果見表3，得分分別為9 分和8 分，文獻質(zhì)量良好。1 篇藥物經(jīng)濟學研究［20］，文獻質(zhì)量良好，CHEERS 量表條目達標22項。

表2 納入RCT質(zhì)量評估結果Tab.2 Quality assessment results of included RCTs

表3 納入Meta分析質(zhì)量評估結果Tab.3 Quality assessment results of included Meta-analysis

2.3 有效性評價

≥3 級中性粒細胞減少發(fā)生率：XU 等［14］研究顯示，與rhG - CSF 相比，硫培非格司亭注射液可顯著降低≥3級中性粒細胞減少發(fā)生率（P=0.013）。

4級中性粒細胞減少發(fā)生率：黃樂珊等［18］研究顯示，與rhG-CSF 相比，硫培非格司亭注射液可顯著降低患者化療第2周期4級中性粒細胞減少發(fā)生率［RR=0.37，95%CI（0.21，0.65），P= 0.000 6］。WANG 等［19］研究顯示，硫培非格司亭注射液降低4級中性粒細胞減少發(fā)生率與培非格司亭相似，差異不顯著［OR= 1.91，95%CI（0.12，30.3），P＞0.05］。

FN 發(fā)生率：黃樂珊等［18］研究顯示，硫培非格司亭注射液降低FN 發(fā)生率與rhG - CSF 相似，差異不顯著［RR= 0.42，95%CI（0.15，1.19），P= 0.10］。WANG等［19］研究顯示，硫培非格司亭注射液降低FN 發(fā)生率與培非格司亭相似，差異不顯著［SMD= -1.41，95%CI（-4.84，-2.01），P=0.42］。

其他：WANG 等［15］和ZHOU 等［16］研究顯示，與rhG-CSF 相比，硫培非格司亭注射液可顯著縮短化療第2周期中性粒細胞減少恢復時間、≥3級中性粒細胞減少持續(xù)時間和4級中性粒細胞減少持續(xù)時間（P＜0.001）。

2.4 安全性評價

骨痛發(fā)生率：黃樂珊等［18］研究顯示，硫培非格司亭注射液骨痛發(fā)生率與rhG - CSF 相似，差異不顯著［RR= 1.10，95%CI（0.48，2.51），P= 0.83］。WANG等［15］研究顯示，硫培非格司亭注射液骨痛發(fā)生率與培非格司亭相似，差異不顯著［OR= 1.21，95%CI（0.05，64.57），P＞0.05］。

其他：3 篇RCT［14-16］研究均顯示，硫培非格司亭注射液的白細胞增多發(fā)生率和血紅蛋白下降發(fā)生率與rhG-CSF 相似，差異不顯著（P＞0.05）；WANG 等［15］研究顯示，硫培非格司亭注射液肌痛發(fā)生率與rhG-CSF相似，差異不顯著（P＞0.05）。

2.5 經(jīng)濟性評價

納入的藥物經(jīng)濟學研究［20］為2019 年的國內(nèi)研究。從醫(yī)保支付角度，建立短期和長期Markov 模型，計算2 個模型中患者使用硫培非格司亭注射液和rhG-CSF（惠爾血）預防發(fā)生CIN 的QALYs 和平均治療成本。結果硫培非格司亭注射液平均治療成本為35 019.35 元、QALYs 為9.99 年，rhG-CSF（惠爾血）平均治療成本為39 586.24 元、QALYs 為9.75 年。提示與rhG - CSF（惠爾血）相比，硫培非格司亭注射液成本更低，收益更高，具有經(jīng)濟學優(yōu)勢。

3 討論

CIN 是腫瘤患者化療常見的不良反應，感染是CIN主要的并發(fā)癥。腫瘤患者確診CIN 后，需對中性粒細胞減少進行分級，并評估FN 發(fā)生率。臨床將粒細胞減少程度劃分為4 個等級，1～2 級為較低感染風險，3 級為重度感染風險，4 級為極重度感染風險。FN 風險因素包括化療方案和患者。《腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治專家共識（2019年版）》［21］中指出，對高危患者或中危并伴有風險因素患者均建議G-CSF 一級預防；對首個化療周期未使用G-CSF 而發(fā)生FN 或從第2 個化療周期開始至后期均評估為高危/中危伴風險因素患者均建議G-CSF 二級預防。本研究中硫培非格司亭注射液和培非格司亭均為G - CSF 類長效制劑，rhG - CSF為G-CSF 類短效制劑。兩類均是臨床中有效預防CIN發(fā)生的常用藥物，但短效類rhG - CSF 半衰期短，需多次注射，直至中性粒細胞恢復正常或接近正常。

本研究中最終納入的6篇文獻質(zhì)量均良好，分析結果顯示，硫培非格司亭注射液預防CIN的有效性和安全性均良好，且在國內(nèi)具有一定的經(jīng)濟性。但本研究具有一定局限性，采用快速衛(wèi)生技術評估方法對納入的RCT、系統(tǒng)評價/Meta 分析和藥物經(jīng)濟學研究進行數(shù)據(jù)整合和提取時，只可進行定性分析；硫培非格司亭注射液為我國首個創(chuàng)新長效G - CSF 產(chǎn)品，上市時間較短，文獻數(shù)量較少；藥物經(jīng)濟學研究僅1 篇，只與1 種rhGCSF作對比，且目前藥品價格也在隨著我國藥品采購政策的改變而波動，故未來仍需對硫培非格司亭注射液預防CIN的經(jīng)濟性進行評估。