摘 要 本文結(jié)合非無菌藥品工藝特點(diǎn)和生產(chǎn)管理要求，總結(jié)藥品GMP檢查過程中的常見問題，識別出非無菌藥品生產(chǎn)管理的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，從污染與交叉污染、混淆與差錯(cuò)、批記錄和設(shè)備管理不到位等方面對缺陷和案例進(jìn)行分析與探討，并提出風(fēng)險(xiǎn)防控措施。

關(guān)鍵詞 非無菌藥品 生產(chǎn)管理 風(fēng)險(xiǎn)分析

中圖分類號：R951； F406.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2022）09-0043-04

引用本文 樓雙鳳. 從藥品檢查角度對非無菌藥品生產(chǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)的思考[J]. 上海醫(yī)藥， 2022， 43（9）： 43-46.

Thinking on the risk of production management of non-sterile drugs from the perspective of pharmaceutical inspection

LOU Shuangfeng

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201210， China）

ABSTRACT Based on the process characteristics and production management requirements of non-sterile drugs， this

paper summarizes the common problems in the drug GMP inspection process， identifies the risk points of production management of non-sterile drugs， analyzes and discusses the defects and cases from the aspects of contamination and cross-contamination， confusion and error， poor batch record and equipment management， and puts forward risk prevention and management measures.

KEY WORES non-sterile drug； production management； risk analysis

藥品的生產(chǎn)工藝、處方和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)被確定后質(zhì)量就取決于生產(chǎn)過程，生產(chǎn)管理在保障藥品安全、有效、質(zhì)量可控方面起著至關(guān)重要的作用。本文通過總結(jié)近年來非無菌藥品生產(chǎn)檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，分析生產(chǎn)現(xiàn)場管理的要點(diǎn)，探討控制措施，以期對非無菌藥品生產(chǎn)現(xiàn)場管理提供借鑒。

1 非無菌藥品生產(chǎn)管理的重要性

非無菌藥品占據(jù)了藥品市場的較大份額。根據(jù)已公布的國家藥品集中帶量采購前5批中選品種目錄，片劑、硬膠囊劑占74.1%，注射劑占19.4%，其他劑型藥品占6.5%[1]。藥品集中帶量采購是協(xié)同推進(jìn)醫(yī)藥服務(wù)供給側(cè)改革的重要舉措。《國務(wù)院辦公廳關(guān)于推動(dòng)藥品集中帶量采購工作常態(tài)化制度化開展的意見》（國辦發(fā)〔2021〕2號）明確要嚴(yán)格藥品質(zhì)量入圍標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)化中選企業(yè)保證產(chǎn)品質(zhì)量的主體責(zé)任，將中選藥品列入重點(diǎn)監(jiān)管品種，加強(qiáng)生產(chǎn)、流通、使用的全鏈條質(zhì)量監(jiān)管。上海市藥監(jiān)局從2019年以來連續(xù)3年對集中帶量采購藥品開展了專項(xiàng)檢查，以切實(shí)保障人民群眾用藥安全有效。結(jié)合3年來對本市集中帶量采購藥品專項(xiàng)檢查情況及對非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查情況，非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)管理仍然存在一些共性問題需要探討。

2 非無菌藥品生產(chǎn)管理的問題

2.1 污染與交叉污染的缺陷分析和探討

污染是指在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運(yùn)輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品受到具有化學(xué)或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響；交叉污染是指不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染[2]。從法律定性方面，依據(jù)《藥品管理法》第九十八條，被污染的藥品定性為劣藥；從藥理活性方面，藥品中引入的污染物質(zhì)會(huì)產(chǎn)生預(yù)期以外的藥理作用，嚴(yán)重的會(huì)引起藥害事件，藥品生產(chǎn)務(wù)必高度重視污染與交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。非無菌藥品以口服固體的片劑、硬膠囊劑、顆粒劑等為常見，此類藥品在生產(chǎn)過程中物料一般會(huì)經(jīng)歷粉碎、過篩、制粒、干燥、混合等工序，屬于物理加工過程，會(huì)產(chǎn)生大量粉塵，粉塵通過空氣擴(kuò)散產(chǎn)生污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)較大[3]。污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)主要集中在以下4個(gè)方面。

2.1.1 共線評估不到位

共線評估的問題有：產(chǎn)品共區(qū)域生產(chǎn)，生產(chǎn)設(shè)備專用，未對共區(qū)域生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行共線評估；潔凈區(qū)內(nèi)有多條生產(chǎn)線，未對所有生產(chǎn)線共區(qū)域生產(chǎn)進(jìn)行綜合評估；對商業(yè)化生產(chǎn)線上引進(jìn)的試生產(chǎn)品種未進(jìn)行共線評估；共線評估未結(jié)合藥品的預(yù)定用途；有相互作用的藥物在生產(chǎn)過程中共用部分設(shè)備，未明確防止污染和交叉污染的措施等。

分析與探討：2010版GMP第四十六條強(qiáng)調(diào)了廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用。對共線產(chǎn)品的評估應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性。企業(yè)對共線生產(chǎn)評估的共線定義不清晰，認(rèn)為只有共用設(shè)備才是共線生產(chǎn)，需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，忽略了對共用潔凈區(qū)域及公用系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評估。對研發(fā)試生產(chǎn)品種共線生產(chǎn)不重視，認(rèn)為研發(fā)品種只是暫時(shí)性生產(chǎn)，不一定商業(yè)化，只要清洗徹底也沒什么風(fēng)險(xiǎn)，存在僥幸心理，無論是商業(yè)化生產(chǎn)還是研發(fā)生產(chǎn)，產(chǎn)品引入生產(chǎn)線之前一定要先進(jìn)行共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評估，評估可行性，明確共線生產(chǎn)采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

2.1.2 特殊性質(zhì)物料管理不到位

特殊性質(zhì)物料管理的問題有：激素類產(chǎn)品潔凈區(qū)人流、物流通道對外界為正壓，未考慮防止產(chǎn)品污染外界的措施；激素車間與非激素車間的空調(diào)凈化機(jī)組在同一機(jī)房內(nèi)，未明確措施防止濾袋更換清洗過程中的污染與交叉污染；未制定激素類產(chǎn)品合成區(qū)反應(yīng)試劑、溶劑等物料退庫的管理規(guī)定；未規(guī)定進(jìn)入頭孢類藥品生產(chǎn)區(qū)的輔料退庫要求等。

分析與探討：2010版GMP第四十六條對特殊性質(zhì)藥品進(jìn)行了分類明確。如，青霉素類等高致敏性藥品，要求采用專用和獨(dú)立的廠房設(shè)施；b-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品（像頭孢類藥品）、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施和設(shè)備；某些激素、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施設(shè)備，特殊情況下，采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。特殊性質(zhì)藥品潔凈區(qū)設(shè)計(jì)既要滿足對一般區(qū)壓差為正的要求，又要考慮到特殊性質(zhì)物料對外界的泄露問題。一般會(huì)在潔凈區(qū)人流、物流通道采取正壓保護(hù)或者設(shè)置負(fù)壓阱，在空調(diào)系統(tǒng)排風(fēng)處安裝過濾器等措施防止對外界的污染。特殊性質(zhì)物料存放采用專門區(qū)域或者從特殊性質(zhì)物料生產(chǎn)區(qū)域退回后不再用于其他產(chǎn)品生產(chǎn)等措施。

2.1.3 壓差監(jiān)測、連鎖設(shè)置管理不規(guī)范

壓差監(jiān)測存在的問題有：潔凈區(qū)物料緩沖間對一般區(qū)未安裝壓差監(jiān)測儀；部分房間對潔凈走廊壓差顯示為零；內(nèi)包間潔凈空氣失壓，未及時(shí)封閉內(nèi)、外包間之間的傳送口；潔凈區(qū)人、物流通道未設(shè)置氣鎖或氣鎖失效。

分析與探討：壓差是用于維持潔凈區(qū)的潔凈度免受相鄰區(qū)域污染，對室外無級別區(qū)以及相鄰級別較低粉塵較大區(qū)域要保持一定的正壓。氣鎖是設(shè)置于不同潔凈度級別的房間之間通過若干扇門的連鎖開閉，在人員或物料出入時(shí)控制氣流，防止污染空氣進(jìn)入潔凈區(qū)。要確保連鎖裝置功能正常，氣鎖間的門不能同時(shí)打開，防止外界污染的空氣通過人、物流通道進(jìn)入潔凈區(qū)[4]。

2.1.4 設(shè)備設(shè)施清潔不到位

關(guān)于清潔存在的問題有：部分設(shè)備有粉末積垢，送風(fēng)口導(dǎo)流板有堵塞，排風(fēng)口過濾網(wǎng)有白色絮狀物；已清潔干燥用烘盤放置于器具清洗間，未按要求放置于器具存放間；產(chǎn)品A與B共用壓片機(jī)，A產(chǎn)品中檢測到B產(chǎn)品的原料藥成分；在未完成清潔驗(yàn)證的情況下放行產(chǎn)品；清潔驗(yàn)證因化學(xué)殘留限度不符合要求清潔驗(yàn)證失敗，對設(shè)備進(jìn)行再次清潔，但未對清潔效果進(jìn)行確認(rèn)。

分析與探討：清潔不到位的原因有：生產(chǎn)安排不合理，車間生產(chǎn)任務(wù)重，來不及按要求清潔設(shè)備及潔凈區(qū)的墻面、地面、頂棚、風(fēng)口等；對清潔工作不重視，清潔沒有采用經(jīng)驗(yàn)證過的清潔規(guī)程，是清洗操作規(guī)程制定不詳細(xì)；清潔驗(yàn)證不充分、殘留物限度制定不合理等。一線員工的崗位工作質(zhì)量與藥品質(zhì)量密切相關(guān)，員工應(yīng)認(rèn)真履行好工作職責(zé)，管理層應(yīng)充分重視員工反映的問題，共同做好藥品生產(chǎn)工作。

2.2 混淆與差錯(cuò)案例分析和探討

非無菌藥品的口服固體，屬于典型的間歇生產(chǎn)工藝，每個(gè)生產(chǎn)工序均包含固體物料的進(jìn)出料和上下游工序間物料的頻繁轉(zhuǎn)運(yùn)，容易產(chǎn)生物料的混淆和差錯(cuò)。本文對檢查發(fā)現(xiàn)的一個(gè)混淆案例進(jìn)行了分析。

案例：某企業(yè)A片劑為黃色包衣片，在對某批次產(chǎn)品留樣進(jìn)行檢測時(shí)，剝開不透明的雙鋁包裝，發(fā)現(xiàn)藥片為白色包衣的B片劑。

案例分析：該案例發(fā)生的原因是B片劑在進(jìn)行內(nèi)包規(guī)格變更的試機(jī)時(shí)用了A片劑的印制包材，發(fā)生了混淆。主要在兩個(gè)方面存在問題，一是對試機(jī)包裝產(chǎn)品沒有按異常產(chǎn)品管理，試機(jī)產(chǎn)品存放區(qū)域、狀態(tài)標(biāo)識以及品名、批號的編制未區(qū)別于商業(yè)化產(chǎn)品；二是對領(lǐng)料環(huán)節(jié)沒有嚴(yán)格復(fù)核、對關(guān)鍵工序未及時(shí)進(jìn)行物料平衡核算。

引起藥品生產(chǎn)混淆和差錯(cuò)的常見原因有：人員操作不遵守操作程序，生產(chǎn)區(qū)域狹小、生產(chǎn)中物料流向不合理、生產(chǎn)線交叉；生產(chǎn)中使用的設(shè)備、容器、物料無狀態(tài)標(biāo)志；印刷性包裝材料管理不善；未及時(shí)復(fù)核、統(tǒng)計(jì)、監(jiān)督等。企業(yè)首先從現(xiàn)場管理設(shè)計(jì)方面就應(yīng)有防錯(cuò)意識，如不同的批號設(shè)計(jì)、不同顏色的標(biāo)識、自動(dòng)檢測識別設(shè)備等，降低混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。其次，應(yīng)建立細(xì)致完善的生產(chǎn)指導(dǎo)性文件，配置與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的生產(chǎn)區(qū)域，能夠使日常要求可執(zhí)行；另外監(jiān)督檢查措施應(yīng)合理有效，防止混淆和差錯(cuò)。

2.3 批生產(chǎn)記錄的缺陷分析和探討

批生產(chǎn)記錄是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的重要文件，可追溯該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況，體現(xiàn)生產(chǎn)管理的過程和要點(diǎn)，批生產(chǎn)記錄也是生產(chǎn)管理數(shù)據(jù)可靠性的重要載體。從業(yè)者應(yīng)遵守職業(yè)道德，杜絕編造記錄?！端幤饭芾矸ā返谝话俣臈l對包括編造批生產(chǎn)記錄在內(nèi)的多項(xiàng)違法行為明確了處罰規(guī)定，對企業(yè)的罰款程度同假藥，對關(guān)鍵人員和直接責(zé)任人員明確了經(jīng)濟(jì)罰、行為罰、人身自由約束3個(gè)方面的處罰，非常嚴(yán)厲。

批生產(chǎn)記錄常見問題有：①設(shè)計(jì)問題。如，未涵蓋關(guān)鍵操作和工藝控制點(diǎn)；②可追溯性問題。如，批記錄內(nèi)容不完整，缺少原輔料批號、物料的加入量、設(shè)備編號等信息；③記錄不規(guī)范。如，操作人員使用空白草稿紙記錄調(diào)試數(shù)據(jù)，批記錄中僅記錄最終調(diào)試合格后的數(shù)據(jù)，記錄干燥的設(shè)定溫度而非實(shí)際干燥溫度；④未記錄異常。如，未體現(xiàn)顆粒結(jié)塊嚴(yán)重的異常情況；⑤記錄數(shù)據(jù)超范圍。如，地秤稱量重量已超過使用范圍，某工序冷凍時(shí)間超過工藝規(guī)程要求。

分析與探討：批生產(chǎn)記錄首先應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性關(guān)于數(shù)據(jù)可追溯、清晰、同步、原始、準(zhǔn)確的原則，以追溯產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史和過程。另外，批生產(chǎn)記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能減少操作人員的文字記錄，應(yīng)在記錄內(nèi)容清晰完整的基礎(chǔ)上盡量設(shè)計(jì)的使員工易填寫，使他人易查看。批生產(chǎn)記錄的設(shè)計(jì)也要考慮可能發(fā)生的偏差情況，以方便對生產(chǎn)過程中的異常情況如實(shí)記錄，用于偏差調(diào)查。

2.4 設(shè)備管理的缺陷分析和探討

設(shè)備是藥品生產(chǎn)的重要資源，設(shè)備的性能及維護(hù)狀態(tài)影響生產(chǎn)工藝控制和產(chǎn)品質(zhì)量。設(shè)備應(yīng)能滿足生產(chǎn)工藝技術(shù)的需要、不對藥品和生產(chǎn)環(huán)境產(chǎn)生不利影響、便于操作、清潔等。企業(yè)應(yīng)建立設(shè)備維修、保養(yǎng)、校準(zhǔn)、確認(rèn)等管理制度和配備專職管理人員等，確保設(shè)備始終如一地符合GMP要求。

設(shè)備管理的問題有：①部分設(shè)備和儀表校驗(yàn)不規(guī)范。如，儀表未進(jìn)行校驗(yàn)或校準(zhǔn)量程范圍沒有涵蓋實(shí)際生產(chǎn)的使用范圍；校準(zhǔn)的設(shè)備轉(zhuǎn)速未達(dá)到關(guān)鍵工藝參數(shù)規(guī)定的轉(zhuǎn)速要求。②設(shè)備維護(hù)不到位。如，設(shè)備外表面漆層不完整，可見內(nèi)部金屬層；罐底座有銹蝕情況。③設(shè)備標(biāo)識不規(guī)范。設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識不完整或與實(shí)際狀態(tài)不一致、標(biāo)識不清等。④設(shè)備使用記錄內(nèi)容不完整。未記錄設(shè)備使用涉及的產(chǎn)品名稱、批號、使用人員等信息。

分析與探討：設(shè)備校準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合工藝參數(shù)及實(shí)際適用范圍，對校準(zhǔn)結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)審核，保證校準(zhǔn)工作的有效性。應(yīng)制定合理的維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃并嚴(yán)格執(zhí)行，確保設(shè)備始終處于驗(yàn)證狀態(tài)；正確使用設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識、清潔標(biāo)識，做到及時(shí)有效提示操作人員設(shè)備情況，降低混淆差錯(cuò)以及污染的風(fēng)險(xiǎn)。

3 結(jié)語

生產(chǎn)管理是藥品生產(chǎn)企業(yè)創(chuàng)造價(jià)值的關(guān)鍵，生產(chǎn)過程控制是保障藥品質(zhì)量的核心環(huán)節(jié)。企業(yè)應(yīng)履行好藥品質(zhì)量第一責(zé)任人的義務(wù)，以問題為導(dǎo)向，以風(fēng)險(xiǎn)管控為抓手，不斷完善藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系；積極探索應(yīng)用制藥業(yè)的新技術(shù)，融入藥品智能制造元素[5]，在藥品生產(chǎn)采用程序化控制的生產(chǎn)管理系統(tǒng)和自動(dòng)化程度較高的生產(chǎn)設(shè)備提升藥品生產(chǎn)控制能力，保障產(chǎn)品質(zhì)量，促進(jìn)企業(yè)可持續(xù)發(fā)展。

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