宋曉婷,許文濤,李 洋,祁興順

宋曉婷,許文濤,祁興順,北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科 遼寧省沈陽(yáng)市110840

宋曉婷,大連醫(yī)科大學(xué)研究生院 遼寧省大連市 116044

許文濤,沈陽(yáng)藥科大學(xué)研究生院 遼寧省沈陽(yáng)市 110016

李洋,北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科 遼寧省沈陽(yáng)市 110016

0 引言

消化道出血(gastrointestinal bleeding,GIB)是臨床常見(jiàn)的急癥之一,按出血部位可分為上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding,UGIB)和下消化道出血(lower gastrointestinal bleeding,LGIB),UGIB和LGIB的年發(fā)病率分別為84-172/10萬(wàn)和33-87/10萬(wàn).與UGIB相比,LGIB有更低的死亡率.長(zhǎng)期使用抗血栓藥物是GIB常見(jiàn)的病因之一.其中,抗血小板藥物是臨床最常使用的抗血栓藥物之一,其常用于預(yù)防和治療心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD).隨著CVD患病率的增加,抗血小板藥物導(dǎo)致GIB的患者數(shù)量也在增加.發(fā)生GIB后,繼續(xù)使用抗血小板藥物會(huì)增加再出血事件的風(fēng)險(xiǎn),而停止使用抗小板藥物會(huì)增加心血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn).因此,CVD患者發(fā)生GIB后如何管理抗血小板藥物存在嚴(yán)峻挑戰(zhàn).目前鮮有研究就如何應(yīng)對(duì)發(fā)生GIB后抗血小板藥物的管理提供具體建議.本文主要通過(guò)概述CVD患者發(fā)生GIB后抗血小板藥物管理相關(guān)文獻(xiàn)證據(jù),以指導(dǎo)臨床實(shí)踐.

1 抗血小板藥物

臨床常用的抗血小板藥物包括阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑(氯吡格雷、替格瑞洛以及普拉格雷).雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)指的是阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑,常用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后或急性冠脈綜合征的患者,以降低新發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的風(fēng)險(xiǎn).然而,抗血小板藥物會(huì)導(dǎo)致胃腸道黏膜損傷.其中,阿司匹林致胃腸道黏膜損傷機(jī)制包括局部和全身作用.阿司匹林呈弱酸性,直接作用于胃腸道黏膜表面造成黏膜損傷;它也可通過(guò)抑制COX-1活性,降低內(nèi)源性前列腺素的合成,減少黏膜血流量,減少黏液及碳酸氫鹽的分泌,使黏膜防御能力下降,導(dǎo)致胃腸道潰瘍和出血.P2Y12受體拮抗劑抑制血小板釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,使黏膜損傷修復(fù)受阻,延遲胃潰瘍的修復(fù)或誘導(dǎo)其復(fù)發(fā),加劇胃腸黏膜損傷,從而導(dǎo)致出血.與氯吡格雷相比,普拉格雷和替格瑞洛抗血栓效果更優(yōu),但出血發(fā)生率較高.此外,雖然DAPT具有協(xié)同作用,能進(jìn)一步降低心血管事件的發(fā)生率,但其也會(huì)增加消化性潰瘍及出血風(fēng)險(xiǎn).

2 CVD患者發(fā)生GIB后阿司匹林的管理

2.1 阿司匹林用于CVD一級(jí)預(yù)防 CVD一級(jí)預(yù)防是指對(duì)有CVD危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病和吸煙等的人群進(jìn)行預(yù)防以防止CVD發(fā)生.我國(guó)和美國(guó)心血管疾病指南不建議阿司匹林用于年齡＜40歲和＞70歲CVD人群的一級(jí)預(yù)防;40-70歲CVD人群需根據(jù)具體情況來(lái)判斷是否需要一級(jí)預(yù)防.另外,歐洲指南也不建議阿司匹林用于CVD的一級(jí)預(yù)防.因此,臨床上使用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的患者較少.同樣地,有關(guān)使用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的CVD患者發(fā)生GIB后如何管理阿司匹林的研究也相對(duì)匱乏.目前已有兩部指南分別對(duì)這類患者發(fā)生UGIB和LGIB后阿司匹林的管理策略給予了具體建議.歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(European Society of Gastrointestinal Endoscopy,ESGE)指南建議,發(fā)生急性UGIB后,應(yīng)暫時(shí)停用阿司匹林;仔細(xì)重新評(píng)估血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)后,可重新開(kāi)始使用.英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(British Society of Gastroenterology,BSG)指南建議,發(fā)生急性LGIB后,可永久停用阿司匹林.

2.2 阿司匹林用于CVD二級(jí)預(yù)防 CVD二級(jí)預(yù)防是指對(duì)已患CVD的人群采取措施以控制疾病進(jìn)展.阿司匹林主要用于CVD的二級(jí)預(yù)防,這類人群發(fā)生GIB后如何管理阿司匹林是目前臨床上急需解決的問(wèn)題.對(duì)于使用阿司匹林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的CVD患者發(fā)生GIB后,通常不停用阿司匹林;若需停止,應(yīng)盡快恢復(fù).

GIB患者繼續(xù)使用阿司匹林可能利大于弊.在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中,118例接受低劑量阿司匹林(low-dose aspirin,LDA)治療心血管并發(fā)癥的患者發(fā)生了消化性潰瘍出血;在隨訪期間的前6 mo,與繼續(xù)使用LDA治療的患者相比,停止LDA治療的患者死亡或急性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加了6.9倍(HR=6.9;95%CI:1.4-34.8).另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究將接受LDA治療的消化性潰瘍出血患者分為兩組,經(jīng)內(nèi)鏡止血治療后分別接受阿司匹林80 mg/d(=78)和安慰劑(=78)為期8 wk的維持治療.結(jié)果顯示,阿司匹林組和安慰劑組30 d內(nèi)潰瘍出血復(fù)發(fā)率分別為10.3%和5.4%,8 wk內(nèi)全因死亡率分別為1.3%和12.9%.阿司匹林組因心血管、腦血管或胃腸道并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡率低于安慰劑組(1.3%10.3%),說(shuō)明在消化性潰瘍出血的患者中,持續(xù)阿司匹林治療可能會(huì)增加再出血風(fēng)險(xiǎn),但可能會(huì)降低死亡率.因此,內(nèi)鏡可以控制的GIB患者沒(méi)必要停用阿司匹林.ESGE和BSG指南建議,使用阿司匹林用于二級(jí)預(yù)防的CVD患者發(fā)生急性GIB后,應(yīng)盡可能繼續(xù)使用阿司匹林.日本胃腸病學(xué)會(huì)指南建議,高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者發(fā)生消化性潰瘍出血后,應(yīng)繼續(xù)使用阿司匹林.而中國(guó)專家共識(shí)建議,有血流動(dòng)力學(xué)異常或積極治療后仍出血的患者應(yīng)停用阿司匹林.亞太地區(qū)胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合亞太消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(Asian Pacific Association of Gastroenterology and Asian Pacific Society for Digestive Endoscopy,APAGE/APSDE)指南建議,僅在無(wú)法進(jìn)行緊急內(nèi)鏡檢查且發(fā)生嚴(yán)重或危及生命的出血患者需停用阿司匹林.

表1 不同指南對(duì)CVD患者發(fā)生GIB后抗血小板藥物管理的建議

嚴(yán)重GIB患者不得不停用阿司匹林,何時(shí)恢復(fù)使用值得進(jìn)一步商榷.停止阿司匹林治療5 d后,會(huì)有50%的新血小板產(chǎn)生,顯著增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn).基于此,ESGE指南認(rèn)為,對(duì)于發(fā)生UGIB的患者若因任何原因中斷阿司匹林,應(yīng)盡快在3-5 d內(nèi)重新使用,而對(duì)于發(fā)生LGIB的患者最好在5 d內(nèi)或者在達(dá)到止血或沒(méi)有進(jìn)一步出血的情況下盡早恢復(fù)使用.韓國(guó)指南建議,在對(duì)消化性潰瘍出血進(jìn)行內(nèi)鏡止血治療后盡快重新給予阿司匹林;而BSG指南建議,在止血完成后立即恢復(fù)使用阿司匹林治療.APAGE/APSDE指南建議,最好在內(nèi)鏡止血治療后3-5 d內(nèi)盡早恢復(fù)阿司匹林.

3 CVD患者發(fā)生GIB后P2Y12受體拮抗劑的管理

目前P2Y12受體拮抗劑臨床上主要使用氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷.使用P2Y12受體拮抗劑的CVD患者易發(fā)生GIB.但關(guān)于發(fā)生GIB后如何管理P2Y12受體拮抗劑的研究證據(jù)仍缺乏,目前有兩項(xiàng)指南提供了相關(guān)的管理建議.韓國(guó)指南建議單用P2Y12受體拮抗劑的CVD患者發(fā)生GIB后在內(nèi)鏡止血后應(yīng)盡快恢復(fù)使用.而日本指南建議對(duì)于存在高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者發(fā)生GIB后,應(yīng)將P2Y12受體拮抗劑更換為阿司匹林.

4 CVD患者發(fā)生GIB后雙聯(lián)抗血小板藥物的管理

目前,臨床上有大量患者使用DAPT防治CVD,這類患者有著較高的GIB風(fēng)險(xiǎn);若發(fā)生了GIB,DAPT的管理比較復(fù)雜.PCI支架植入的患者發(fā)生GIB應(yīng)盡量繼續(xù)使用DAPT;但對(duì)于發(fā)生嚴(yán)重GIB的患者,應(yīng)考慮停用P2Y12受體拮抗劑而繼續(xù)使用阿司匹林,并在5 d內(nèi)恢復(fù)P2Y12受體拮抗劑.

PCI支架植入后早期停用DAPT發(fā)生主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)較高,并且這種風(fēng)險(xiǎn)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而降低.一項(xiàng)真實(shí)世界研究納入了5018例接受PCI支架植入的患者,結(jié)果顯示,與持續(xù)使用DAPT的患者相比,停用DAPT后發(fā)生主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加;停用DAPT后7 d、8-30 d和30 d以上的校正HR分別為7.04(95%CI:3.31-14.95)、2.17(95%CI:0.97-4.88)和1.3(95%CI:0.97-1.76).因此,2016年發(fā)表的BSG/ESGE指南建議,若PCI支架植入術(shù)后的前3 mo內(nèi)發(fā)生GIB,應(yīng)盡可能不停用DAPT,并進(jìn)行內(nèi)鏡止血.2021年更新的BSG/ESGE指南建議,對(duì)于接受PCI支架植入的患者發(fā)生急性GIB后,應(yīng)盡可能繼續(xù)使用DAPT.

若接受DAPT用于二級(jí)預(yù)防的CVD患者發(fā)生嚴(yán)重GIB,繼續(xù)使用阿司匹林而停用P2Y12受體拮抗劑可能更優(yōu)于兩者同時(shí)停用和先停用P2Y12受體拮抗劑再停用阿司匹林.在一項(xiàng)納入了84項(xiàng)研究的薈萃分析中,若患者同時(shí)停用兩種抗血小板藥物,發(fā)生血栓事件的中位時(shí)間為停用DAPT后的第7 d;若患者先停用P2Y12受體拮抗劑再停用阿司匹林,發(fā)生血栓事件的中位時(shí)間也是7 d;若停用P2Y12受體拮抗劑,而繼續(xù)使用阿司匹林,發(fā)生血栓事件的中位時(shí)間為122 d.在停用兩種藥物的48例患者中,36例(75%)血栓事件發(fā)生在停藥后的10 d內(nèi),而在94例停用P2Y12受體拮抗劑而繼續(xù)使用阿司匹林的患者中,只有6例(6%)血栓事件發(fā)生在停藥后的10 d內(nèi).因此,ESGE和BSG指南建議,若接受DAPT用于二級(jí)預(yù)防的CVD患者發(fā)生嚴(yán)重GIB,應(yīng)繼續(xù)使用阿司匹林,P2Y12受體拮抗劑可停用,但應(yīng)在5 d內(nèi)盡快恢復(fù)使用.其中,替格瑞洛最好在止血后3 d恢復(fù)使用,而重新開(kāi)始使用氯吡格雷和普拉格雷的治療可延遲至5 d.這種差異歸因于不同抗血小板藥物停藥后的作用機(jī)制各異,替格瑞洛停藥后約3-5 d可恢復(fù)血小板功能,而氯吡格雷和普拉格雷需要至少約5-7 d才能恢復(fù)血小板功能.

然而,歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology,ESC)在2018年與歐洲心胸外科協(xié)會(huì)(European Association for Cardio-Thoracic Surgery,EACTS)合作發(fā)表的關(guān)于冠心病DAPT的最新報(bào)告指出,中度、重度和危及生命的出血患者,特別是UGIB患者,應(yīng)該考慮改用P2Y12受體拮抗劑的單聯(lián)抗血小板治療,但卻沒(méi)有提及相關(guān)證據(jù).而最近Han等人的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究結(jié)果顯示,對(duì)于接受PCI支架植入的低出血風(fēng)險(xiǎn)患者,繼續(xù)單用阿司匹林和單用氯吡格雷治療導(dǎo)致胃腸道粘膜損傷的發(fā)生率相似.中國(guó)專家共識(shí)建議,對(duì)于使用DAPT的急性冠脈綜合征患者,發(fā)生輕度出血后,無(wú)需停用DAPT;發(fā)生明顯出血(血紅蛋白下降＞30 g/L或需要住院治療,但未引起血流動(dòng)力學(xué)異常)后,可先停用阿司匹林;發(fā)生危及生命的活動(dòng)性出血后,可停用所有抗血小板藥物.有效止血且病情穩(wěn)定后,盡快恢復(fù)抗血小板治療.一般在有效止血3-5 d后恢復(fù)氯吡格雷,5-7 d后恢復(fù)阿司匹林.對(duì)于不能停用抗血小板治療的急性非靜脈曲張性UGIB患者,需持續(xù)使用PPI治療.

5 總結(jié)與展望

CVD患者發(fā)生GIB后抗血小板藥物的管理尤為復(fù)雜,應(yīng)綜合評(píng)估血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)并及時(shí)調(diào)整抗血小板藥物的管理策略.使用阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防的CVD患者發(fā)生急性UGIB后,應(yīng)暫時(shí)停用阿司匹林,而發(fā)生急性LGIB后,可永久停用阿司匹林;用于二級(jí)預(yù)防的CVD患者發(fā)生GIB后,通常不停用阿司匹林,若需停止,應(yīng)盡快恢復(fù).使用P2Y12受體拮抗劑用于二級(jí)預(yù)防的CVD患者發(fā)生GIB后應(yīng)在內(nèi)鏡止血后盡快恢復(fù)使用,若存在高血栓風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)將P2Y12受體拮抗劑更換為阿司匹林.接受DAPT用于二級(jí)預(yù)防的CVD患者發(fā)生GIB后抗血小板的管理策略仍有較大爭(zhēng)議,但對(duì)于這類患者根據(jù)血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后更早地恢復(fù)使用這些藥物是有益的.目前,仍然缺乏有關(guān)CVD患者發(fā)生GIB后如何管理抗血小板藥物的研究.因此,在發(fā)生GIB后是否停用抗血小板藥物治療以及如何恢復(fù)使用這些藥物仍有待進(jìn)一步探究.