陳 強(qiáng) 張衛(wèi)國 吳曉鵬 王新帥

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，微創(chuàng)根治性食管癌切除術(shù)是目前治療食管癌患者的主要治療手段[1]。呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥是食管癌根治術(shù)后常見的并發(fā)癥，包括肺炎、肺不張、呼吸功能不全等，往往危害患者的生命健康[2-3]。氧合指數(shù)(OI)主要反映肺氧合和換氣功能，可作為早期預(yù)測發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥的指標(biāo)[4]。有研究證實(shí)轉(zhuǎn)化生長因子激活激酶1(TAK1)和轉(zhuǎn)化生長因子β活化激酶結(jié)合蛋白1(TAB1)與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[5]。但是關(guān)于TAK1和TAB1的表達(dá)與患者肺氧合功能及肺部并發(fā)癥的研究較少，具體關(guān)系尚不清楚。因此本研究主要探討了食管癌組織中TAK1和TAB1的表達(dá)與微創(chuàng)食管癌根治術(shù)后患者肺氧合功能及肺部并發(fā)癥的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年1月本院收治的微創(chuàng)食管癌根治術(shù)患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《食管癌診療規(guī)范(2018年版)》中標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)病理組織活檢確診為食管癌； ② 術(shù)前未放化療等治療；③患者簽署自愿受試同意書，患者及其家屬需簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并糖尿病、甲亢、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者；②合并其他惡性腫瘤患者；③合并其他器官嚴(yán)重性病變患者。

1.2 免疫組織化學(xué)法檢測TAK1、TAB1水平

取癌組織用4%多聚甲醛固定、脫水、包埋成石蠟標(biāo)本，切成約4 μm切片，經(jīng)常規(guī)烤片、脫蠟、水化，微波爐法抗原修復(fù)15 min，山羊血清白蛋白孵育 30 min。分別孵育TAK1、TAB1一抗，4℃孵育過夜，次日孵育二抗，DAB顯色，蘇木精復(fù)染，梯度酒精脫水，二甲苯透明，中性樹脂封片。結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)：①以切片中細(xì)胞著色深淺評分，0分表示細(xì)胞無著色；1分為淺黃色；2分為棕黃色；3分為棕褐色；②以陽性細(xì)胞數(shù)在同類細(xì)胞數(shù)中所占百分比評分：0分為無陽性細(xì)胞；1分為陽性細(xì)胞占比≤10%；2分為占比>10～50%；3分為>50%。兩項(xiàng)乘積為最終得分?！?分為高表達(dá)，總分<3分為低表達(dá)。

1.3 指標(biāo)觀察

(1)記錄患者麻醉前以及術(shù)后24 h經(jīng)橈動脈置管抽動脈血行血?dú)夥治?，計算OI=PaO2/FiO2。(2)收集患者臨床資料以及記錄術(shù)后2周內(nèi)肺部并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 TAK1、TAB1表達(dá)水平與食管癌患者臨床病理參數(shù)的相關(guān)性

TAKI、TAB1蛋白表達(dá)與腫瘤大小、腫瘤浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理參數(shù)顯著相關(guān)(P<0.05)，與患者的年齡、性別均無相關(guān)性(P>0.05)，見表1。

表1 TAK1、TAB1表達(dá)水平與食管癌患者臨床病理參數(shù)的相關(guān)性分析例)

2.2 不同TAK1、TAB1水平OI值的比較

TAK1、TAB1高表達(dá)組和低表達(dá)組的麻醉前的OI值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，手術(shù)后24 h，TAK1、TAB1低表達(dá)組的OI值均顯著高于TAK1、TAB1高表達(dá)組(P<0.05)，見表2。

表2 不同TAK1、TAB1水平OI值的比較

2.3 TAK1、TAB1表達(dá)與肺部并發(fā)癥發(fā)生情況的相關(guān)性

TAK1、TAB1高表達(dá)組和低表達(dá)組的肺部并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 TAK1、TAB1表達(dá)與肺部并發(fā)癥發(fā)生情況相關(guān)分析/例

3 討論

食管癌屬于常見的消化道惡性腫瘤，具有高發(fā)病率和死亡率的特點(diǎn)[7]。目前常采用食管癌根治術(shù)進(jìn)行治療，可有效改善患者預(yù)后，但是手術(shù)創(chuàng)傷較大，易引起術(shù)后發(fā)生肺部并發(fā)癥，影響患者肺功能和機(jī)體呼吸循環(huán)系統(tǒng)，嚴(yán)重時甚至導(dǎo)致呼吸衰竭[8-9]。有研究證實(shí)，行食管癌根治術(shù)患者的肺功能水平顯著降低，易引起肺部并發(fā)癥發(fā)生，從而增加死亡風(fēng)險[10]。食管癌根治術(shù)雖然在手術(shù)技術(shù)以及手術(shù)器械方面都得到了提升和改進(jìn)，微創(chuàng)食管癌根治術(shù)具有創(chuàng)傷小以及安全性高等優(yōu)勢，在整體上也降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[11]。但是食管癌手術(shù)的特點(diǎn)決定了其對患者肺功能存在不可避免的影響，比如手術(shù)操作時間長易引起支氣管分泌物增多以及微小肺不張廣泛存在；手術(shù)易對呼吸肌造成損傷，破壞胸廓的完整性，導(dǎo)致呼吸功能不全[12-13]。因此肺部并發(fā)癥依然是術(shù)后主要的并發(fā)癥以及死亡原因。有研究報道，術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥在食管癌患者中的發(fā)生率超過了20%[14]。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，其中NF-κB和MAPK信號通路參與炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的腫瘤的發(fā)生發(fā)展[15]。TAK1屬于MAP3Ks家族成員，被包括TGF-β、TNF、IL-1、LPS等多種細(xì)胞因子激活，進(jìn)而參與多種信號通路的調(diào)節(jié)[16]。TAB1為TAK1的特異性配體[17]。TAK1和TAB1結(jié)合后激活導(dǎo)致下游NF-κB和MAPK信號通路活化，進(jìn)而上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和AP-1下游靶基因的表達(dá)[18]。TAK1參與多種腫瘤包括腸癌、乳腺癌等的形成、浸潤和轉(zhuǎn)移等過程，有成為腫瘤的特異性分子標(biāo)志物的潛力[19]。有研究證實(shí)TAK1表達(dá)與胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等惡性行為密切相關(guān)[20]。TAB1屬于TAB家族成員[21]。TAK1/TAB1共表達(dá)可能與癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)功能顯著相關(guān)，從而影響腫瘤患者的預(yù)后。有研究證實(shí)TAK1 和TAB1表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及分期密切相關(guān)[22]。本研究中TAKI、TAB1蛋白表達(dá)與腫瘤大小、腫瘤浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理參數(shù)顯著相關(guān)，提示高表達(dá)TAKI、TAB1可能促使食管癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的侵襲轉(zhuǎn)移能力，TAK1/TAB1共表達(dá)可能在食管癌的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)中發(fā)揮重要作用。本研究中還發(fā)現(xiàn)手術(shù)后24h，TAK1、TAB1高表達(dá)組的OI值均顯著高于TAK1、TAB1低表達(dá)組，提示高表達(dá)TAK1、TAB1蛋白可能影響食管癌根治術(shù)后患者的肺功能。

綜上所述，TAK1、TAB1高表達(dá)與食管癌的多種惡性生物學(xué)特性顯著相關(guān)，食管癌組織高表達(dá)TAK1、TAB1患者肺功能下降顯著，說明TAK1、TAB1的異常表達(dá)可能與食管癌根治術(shù)后患者的肺功能有關(guān)。然而本研究中TAK1-TAB1軸發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的具體分子機(jī)制還需進(jìn)一步探索，另外由于樣本量納入不足以及中心單一等局限性，還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。