徐 燕 王 英 孫 勃 楊弋弋

上皮性卵巢癌(epthelial ovarian cancer,EOC)是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率居于婦科腫瘤的第三位，但死亡率居于婦科癌癥首位[1]。由于卵巢位于腹腔深處，發(fā)病初期無明顯癥狀，約70%的EOC患者確診時已處于晚期，預后不良率較高[2]。目前針對EOC治療的主要手段為腫瘤細胞減滅術和化療，取得一定的臨床效果，但術后復發(fā)率較高。近年來，尋找有效的生物學指標評估EOC術后復發(fā)情況成為研究熱點[3]。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、血小板與淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)作為機體系統(tǒng)性炎癥反應指標之一，已被證實與乳腺癌、卵巢癌等多種腫瘤的預后相關[4]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是具有人類胚胎抗原特性的細胞膜結(jié)構蛋白，癌抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)是1981年首次發(fā)現(xiàn)于卵巢癌患者血清中的糖蛋白，二者與卵巢癌的診斷及轉(zhuǎn)移密切相關[5]。細胞角蛋白19的可溶性片段(soluble fragment of cytokeratin-19,CYFAR21-1)，臨床常作為非小細胞肺癌的診斷指標，近年來也有研究人員發(fā)現(xiàn)其在卵巢癌、子宮頸癌的診斷價值[6]。本研究分析檢測手術前后外周血NLR、PLR、CEA、Cyfra21-1、CA125水平的變化，并分析其術前水平與EOC復發(fā)的關系，現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2020年2月本院收治的EOC患者160例，均接受手術治療。患者年齡38～65歲，平均(50.21±5.82)歲；體質(zhì)量指數(shù)19～26 kg·m-2，平均(22.55±1.42)kg·m-2；病理類型：漿液型125例，其他35例；組織分化程度：低分化129例，中高分化31例；國際婦產(chǎn)科協(xié)會(Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)手術分期：Ⅰ～Ⅱ期33例，Ⅲ～Ⅳ期127例；發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移33例；腹水腫瘤細胞陽性45例。

根據(jù)術后12個月是否復發(fā)分為復發(fā)組和未復發(fā)組。復發(fā)依據(jù)中華醫(yī)學會婦科腫瘤分會制定的卵巢癌復發(fā)證據(jù)判定[7]，證據(jù)包括：①腫瘤標志物升高；②出現(xiàn)胸腹腔積液；③身體檢查或影像學檢查出現(xiàn)腫塊；④發(fā)生不明原因的腸梗阻。以上各項符合一項，即可考慮為腫瘤復發(fā)。

1.2 入選標準

納入標準：①手術及病理結(jié)果證實為原發(fā)性EOC；②術前未接受放化療；③術后接受化療(紫杉醇聯(lián)合鉑類)4～6個療程以上；④患者及家屬知情同意且愿意保持隨訪；⑤獲得醫(yī)院倫理委員會審批同意。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②圍術期及隨訪期間死亡患者；③合并嚴重肝、腎功能障礙；④血液系統(tǒng)疾病或自身免疫性疾?。虎苄g后治療依從性差。

1.3 觀察及檢測指標

①搜集患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病理類型、組織分化程度、FIGO手術分期、是否伴有腹腔/淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹水腫瘤細胞檢測結(jié)果等臨床資料。②記錄術前患者淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血小板計數(shù)，術前采集患者外周血5 ml，采用電化學發(fā)光法檢測CEA、Cyfra21-1、CA125水平。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床資料比較

術后12個月，160例患者復發(fā)56例。2組年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病理類型、FIGO手術分期比較差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)；復發(fā)組低分化、FIGO手術分期Ⅲ～Ⅳ期、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹水腫瘤細胞陽性比例高于未復發(fā)組(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.2 2組患者術前外周血NLR、PLR、CEA、Cyfra21-1、CA125水平分析

復發(fā)組術前NLR、PLR、CEA、Cyfra21-1、CA125水平均高于未復發(fā)組(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者術前NLR、PLR、CEA、Cyfra21-1、CA125水平分析

2.3 影響EOC復發(fā)的多因素回歸分析

以EOC術后12個月是否復發(fā)賦值(復發(fā)=1，未復發(fā)=0)，納入組織分化程度、FIGO手術分期、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹水腫瘤細胞陽性、NLR、PLR、CEA、Cyfra21-1、CA125等指標進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO手術分期晚、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹水腫瘤細胞陽性患者EOC復發(fā)風險較高，術前外周血NLR、PLR、CEA、Cyfra21-1、CA125高水平是影響EOC復發(fā)的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 影響EOC復發(fā)的Logistic回歸分析

3 討論

EOC是卵巢表面的生發(fā)上皮癌變形成的婦科惡性腫瘤。手術是EOC最重要的治療手段之一，早期確診患者可進行全面分期手術，晚期患者以腫瘤細胞減滅術為主[8]。當晚期患者因瘤體較大等原因?qū)е聼o法達到滿意的腫瘤細胞減滅效果時，可借助化療幫助患者生存獲益。手術和化療能幫助EOC患者減少瘤體體積、緩解癥狀，但高復發(fā)率仍然是臨床治療面臨的難題。術前預測EOC復發(fā)對個性化的治療和腫瘤監(jiān)測具有重要意義[9]。毛咪咪等[10]利用基于腫瘤全域的表觀擴散系數(shù)紋理分析對EOC復發(fā)進行預測，結(jié)果顯示，峰度、惰性、腫瘤大小等多項因素聯(lián)合作用預測效果良好。本研究通過術前EOC患者生物學指標檢測發(fā)現(xiàn)，術前外周血NLR、PLR、CEA、Cyfra21-1、CA125水平增加是EOC復發(fā)的獨立危險因素。彭維忠等[11]通過237例結(jié)直腸癌患者臨床資料的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，NLR、PLR是評估結(jié)直腸癌預后的獨立危險因素，NLR≥5.26或PLR≥169.18提示預后較差。馮燕等[12]的研究指出，NLR增高預示老年胰腺炎患者出現(xiàn)持續(xù)性器官衰竭的風險增加，預后不良可能性升高。NLR、PLR作為機體的炎性指標，對于腫瘤等疾病預后產(chǎn)生影響的作用機制尚不明確，可能與炎癥反應參與腫瘤的進展有關[13]。中性粒細胞或淋巴細胞的單一失衡并不一定會引起NLR升高，但中性粒細胞相對比例過高會破壞二者的平衡狀態(tài)，從而抑制自然殺傷細胞、效應T細胞的溶細胞作用，幫助腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷[14]。此外，中性粒細胞還可通過CXCL2-CXCR2趨化軸引導炎性細胞聚集，釋放大量炎癥因子，加劇炎癥反應[15]。中性粒細胞還可誘導基質(zhì)金屬蛋白酶-9、彈性蛋白酶活化，促進新血管生成和腫瘤細胞轉(zhuǎn)移[16]。既往研究顯示，血小板可分泌血管內(nèi)皮生長因子，破壞血管外基質(zhì)結(jié)構，提高血管通透性，有利于腫瘤細胞向深層侵襲與轉(zhuǎn)移[17]。NLR、PLR過高表現(xiàn)為淋巴細胞減少，中性粒細胞和血小板相對增加，炎癥反應和凝血系統(tǒng)向促腫瘤方向進展，復發(fā)風險增加。一項納入142例結(jié)直腸癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，術前血清CEA水平較高的患者預后往往較差[18]。孟立群等[19]的研究指出，血清CA125與隨著卵巢癌患者臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度的增加而升高，與卵巢癌的疾病進展密切相關。廖勝斌等[20]的Meta分析結(jié)果顯示，CA125陰性可作為EOC復發(fā)排除的參考指標，具有良好的應用價值。CEA是1965年首次從結(jié)腸癌和胚胎組織中提取的腫瘤相關抗原，以往僅作為結(jié)直腸癌的診斷標志物，近年來發(fā)現(xiàn)其在乳腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤患者血清水平均有所增加[21]。CA125為糖蛋白類腫瘤標志物。有學者認為CA125在卵巢癌患者血清中可見明顯增加，因而血清CA125水平升高與否、升高程度可作為腫瘤負荷的潛在觀察指標[22]。Cyfra21-1是分子量約為40 kDa的酸性蛋白，廣泛分布于層狀、鱗狀上皮等組織表面。95%的EOC患者腫瘤細胞來源于上皮細胞，卵巢上皮細胞發(fā)生癌變后蛋白酶激活，加速腫瘤及癌旁組織細胞的溶解作用，大量Cyfra21-1釋放入血，血清Cyfra21-1水平增加[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，EOC復發(fā)患者術前血清CEA、CA125水平顯著高于未復發(fā)患者，分析原因可能如下：EOC患者首次確診時多為晚期，部分患者經(jīng)腹腔及淋巴結(jié)清掃雖未發(fā)現(xiàn)異常但腫瘤細胞可能已存在轉(zhuǎn)移，完成轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞在惡性增殖的過程中釋放CEA、CA125、Cyfra21-1等多種腫瘤抗原，血清CEA、CA125、Cyfra21-1水平表達異常；多項研究顯示，血清CEA、CA125、Cyfra21-1水平與惡性腫瘤的臨床分期、組織分化水平密切相關，即血清CEA、CA125、Cyfra21-1水平高的惡性腫瘤患者多處于晚期，組織分化程度高，腫瘤細胞擴散可能性大，復發(fā)風險較高[24]。術后的規(guī)范化療可殺滅腫瘤細胞，延長EOC患者的無病生存期也側(cè)面佐證了這一點。

宮迎迎等[25]的研究顯示，臨床分期、殘留病灶>1 cm是影響EOC患者復發(fā)的獨立危險因素。Pereira等[26]的研究指出，臨床分期越晚，EOC復發(fā)率明顯增高。本研究與Pereira的結(jié)果相符。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹腔種植及臟器轉(zhuǎn)移是EOC主要的轉(zhuǎn)移途徑。術中進行淋巴結(jié)及腹腔清掃可降低EOC患者術后復發(fā)可能。盆腹腔腫瘤轉(zhuǎn)移、癌癥晚期體內(nèi)蛋白降低等多種原因均可形成腹水。Ducie等[27]發(fā)現(xiàn)，EOC患者出現(xiàn)腹水且體積≥1L提示復發(fā)風險較大。本研究未對EOC患者的腹水量進行統(tǒng)計，但對腹水腫瘤細胞檢測分析發(fā)現(xiàn)，腹水腫瘤細胞陽性患者術后復發(fā)的可能性顯著增加。因此，臨床中對伴有腹水的EOC患者進行細胞學檢測是十分必要的。

綜上所述，EOC術前血清NLR、PLR、CEA、Cyfra21-1、CA125增高患者術后12個月復發(fā)風險增加。FIGO手術分期較高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹水細胞陽性也是術后復發(fā)的獨立危險因素。針對以上具備高危因素的EOC患者應完善術后輔助化療方案，并保持嚴密隨訪，延長患者生存時間。