LPRI評分在乙型肝炎肝纖維化及肝硬化中的診斷價(jià)值

周家玲， 王冰瓊， 孫亞朦， 孟彤彤, 武珊珊, 馬 紅， 歐曉娟， 尤 紅，賈繼東， 吳曉寧1,

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心， 北京 100050；2 國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 北京 100050

乙型肝炎肝纖維化和肝硬化的早期診斷極為重要，其中瞬時(shí)彈性成像技術(shù)測定的肝臟硬度值具有無創(chuàng)、快速、易于操作、安全性和耐受性好的特點(diǎn)[1-2]，目前已被美國肝病學(xué)會(huì)、歐洲肝病學(xué)會(huì)及中國慢性乙型肝炎防治指南[3-5]推薦，是HBV、HCV相關(guān)肝纖維化臨床評估的重要手段。

有研究[6]表明，基于肝臟硬度值(LSM)和PLT建立的評分指數(shù)(LSM to platelet ratio index，LPRI)對丙型肝炎肝纖維化具有較好的診斷性能。也有研究[7]表明，LPRI 是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者纖維化預(yù)測分期的最佳指標(biāo)。但對于其是否適用于乙型肝炎肝纖維化/肝硬化的診斷，目前還不明確。本研究評估了LPRI評分在慢性乙型肝炎患者中的診斷性能，通過補(bǔ)充LSM診斷的不足，減少肝硬化患者的漏診率，提高LSM在乙型肝炎肝纖維化/肝硬化人群中的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 篩選首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院既往乙型肝炎研究隊(duì)列2013年6月—2015年9月經(jīng)肝穿刺診斷的慢性乙型肝炎初治患者。主要的入組標(biāo)準(zhǔn)為年齡在18～65歲；主要的排除標(biāo)準(zhǔn)為LSM 檢測失敗或關(guān)鍵數(shù)據(jù)(ALT、PLT) 缺失，ALT≥200 U/L。

1.2 研究方法

1.2.1 肝穿病理診斷 經(jīng)皮超聲引導(dǎo)下進(jìn)行肝穿刺活檢病理組織檢查，獲取的肝組織標(biāo)本用10%中性甲醛溶液固定、石蠟包埋、連續(xù)切片，行常規(guī)HE染色、Masson及網(wǎng)織染色。肝穿標(biāo)本組織長度≥1.0 cm，至少包括6個(gè)以上匯管區(qū)定義為合格肝穿標(biāo)本。由2名資深病理醫(yī)師基于盲法分別閱片并按照Metavir分期對纖維化程度進(jìn)行評分；對診斷結(jié)果有異議的切片，再由第3名病理專家閱片，并經(jīng)3名病理醫(yī)生集體討論后最終確定肝纖維化分期。

1.2.2 肝臟彈性檢測 LSM由課題組內(nèi)經(jīng)驗(yàn)豐富的技術(shù)人員使用配備標(biāo)準(zhǔn)探頭(超聲頻率3.5 MHz)的瞬時(shí)彈性成像裝置檢測獲得。結(jié)果用至少10次有效測量的中位數(shù)表示。只有肝彈性檢測成功率≥60%且四分位數(shù)范圍與LSM中位數(shù)比值<30%的才被納入最終分析[8]。

1.2.3 血清學(xué)指標(biāo)檢測 所有受試者在抗病毒治療前完成了肝臟相關(guān)臨床檢查，包括血常規(guī)、生化功能、凝血功能、甲胎蛋白、病毒學(xué)檢測及肝臟彈性檢測等指標(biāo)的臨床檢測。LPRI 評分公式：LPRI=LSM(kPa)×100/PLT(109/L)。

1.2.4 數(shù)據(jù)質(zhì)控 研究數(shù)據(jù)來源于本中心開展的國家科技重大專項(xiàng)課題的慢性乙型肝炎研究隊(duì)列。本研究屬于原始數(shù)據(jù)的二次分析，是基于前瞻性研究設(shè)計(jì)，回顧性分析的數(shù)據(jù)?；颊呷虢M和信息收集均由專業(yè)團(tuán)隊(duì)完成，并經(jīng)過第三方監(jiān)查確認(rèn)，因此數(shù)據(jù)的來源和質(zhì)量均有保證。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。不符合正態(tài)分布計(jì)量資料以M(P25～P75)表示，組間比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。各診斷模型與肝穿病理的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析；計(jì)算LPRI、LSM、APRI、FIB-4的受試者工作特征曲線下面積(AUC)，并用DeLong法比較多個(gè)無創(chuàng)診斷模型的AUC及性能。采用Bootstrap方法對LPRI肝纖維化/肝硬化的診斷價(jià)值進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究共篩選392例經(jīng)肝穿病理診斷的慢性乙肝炎患者，其中60例因LSM 檢測失敗或關(guān)鍵數(shù)據(jù)缺失篩選失敗，56例因ALT高(ALT≥200 U/L)篩選失敗，最終納入本研究的患者共276例。根據(jù)肝纖維化程度的不同，分為F0/1組(n=63)、F2/3組(n=118)、F4組(n=95)，3組間Alb、TBil、PLT、LSM、AFP及HBV DNA水平均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值均<0.05)(表1)。

表1 入組患者的基線特征

2.2 LPRI 評分與肝臟病理分期的相關(guān)性 LPRI 評分與肝穿病理分期的相關(guān)系數(shù)為 0.501(P<0.001)。LSM、APRI 及FIB-4與肝穿刺病理判斷的肝纖維化分期的相關(guān)系數(shù)分別為0.522、0.256和0.288。相比APRI和FIB-4，LPRI與LSM與肝纖維化分期相關(guān)性更高。各肝纖維化無創(chuàng)診斷模型與肝纖維化分期相關(guān)性見圖1。

圖1 LPRI、LSM、APRI及FIB-4與METAVIR評分相關(guān)關(guān)系的箱式圖

2.3 LPRI 評分與常見肝纖維化診斷模型的AUC比較 LPRI評分對于區(qū)分有無肝纖維化的AUC為0.88(95%CI: 0.83～0.91)，顯著高于APRI和FIB-4(P值均<0.000 1)。LPRI在區(qū)分有無肝硬化的AUC為0.79(95%CI: 0.73～0.83)，顯著高于APRI 和FIB-4的AUC(P值均<0.000 1)。LPRI評分與不同肝纖維化模型的AUC 比較詳見圖2和表2。

注：a,顯著肝纖維化組(≥F2, n=213)；b,肝硬化組 (F4, n=95)

表2 不同肝纖維化模型LPRI與LSM、APRI、FIB-4的AUC比較

2.4 LPRI 評分模型的內(nèi)部驗(yàn)證 為評估LPRI 評分模型的內(nèi)部有效性，本研究采用Bootstrap抽樣方式進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，每次抽樣樣本量為276，共抽取1000次。結(jié)果表明，LPRI 評分模型對區(qū)分有無肝纖維化和有無肝硬化有較好的內(nèi)部有效性，內(nèi)部驗(yàn)證的AUC及95%CI分別為0.88(0.83～0.92)和0.79(0.73～0.84)。

2.5 LPPI 評分補(bǔ)充LSM的診斷不足 約登指數(shù)推薦LPRI評分診斷顯著肝纖維化的界值為6.1，靈敏度為71%，特異度為92%。當(dāng)界值為3.3，靈敏度提高到95%；當(dāng)界值為8.2，特異度提高到95%。LPRI評分診斷肝硬化的界值為6.9，靈敏度為81%，特異度為66%。當(dāng)界值為4.1，靈敏度提高到95%；當(dāng)界值為20.5，特異度提高到95%。

根據(jù)《肝纖維化診斷及治療共識(2019年)》[9]意見，LSM 診斷顯著肝纖維化的界值為9.4 kPa，LSM診斷肝硬化的界值為17.0 kPa。在本研究隊(duì)列中診斷顯著肝纖維化的靈敏度為73%，特異度為88%；診斷肝硬化的靈敏度為53%，特異度為89%。而通過LSM或LPRI聯(lián)合，診斷肝硬化的靈敏度可由53%提高到82%，故LPRI可一定程度上彌補(bǔ)LSM診斷靈敏度不足。在本研究隊(duì)列中，LSM 診斷的肝硬化患者有50例，聯(lián)合LPRI評分后，可診斷77例肝硬化患者，增加了27例肝硬化患者，減少了更多肝硬化患者的漏診(表3)。

表3 LPRI評分和LSM 的肝纖維化診斷性能

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，LPRI評分的診斷性能優(yōu)于目前指南推薦的肝纖維化無創(chuàng)診斷模型，如APRI評分及FIB-4指數(shù)，且其診斷肝硬化的靈敏度比LSM更高，進(jìn)一步補(bǔ)充了LSM在乙型肝炎肝纖維化人群的應(yīng)用，減少了肝硬化患者的漏診率。

LSM聯(lián)合單種或多種血清學(xué)指標(biāo)(如年齡、ALT、PLT、透明質(zhì)酸等)，在一定程度上能提高肝纖維化和肝硬化的診斷效能[10-15]。LRPI評分作為一種簡便的聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)的無創(chuàng)診斷方法，在脂肪肝和丙型肝炎肝纖維化/肝硬化中得到了驗(yàn)證[6-7]。本研究在乙型肝炎人群中，也驗(yàn)證了LPRI評分對肝纖維化/肝硬化的診斷價(jià)值，為評價(jià)乙型肝炎肝纖維化/肝硬化程度提供了新的參考指標(biāo)。

LPRI評分在診斷乙型肝炎肝硬化患者的靈敏度方面展現(xiàn)出了優(yōu)勢，由此減少了無創(chuàng)診斷方法對于乙型肝炎肝硬化人群的檢出率，從而為慢性乙型肝炎人群臨床決策提供輔助支持。血小板計(jì)數(shù)作為一個(gè)簡單、容易測定且具有成本效益的參數(shù)，LSM 聯(lián)合PLT在不過多增加額外檢查費(fèi)用的前提下能夠獲得較好的臨床應(yīng)用，補(bǔ)充了肝臟彈性診斷性能的不足，進(jìn)一步提高了肝纖維化/肝硬化診斷的準(zhǔn)確性。

本研究也存在一些局限性，一是本研究LPRI評分是基于慢性乙型肝炎初治患者的人群評價(jià)，對抗病毒治療后的乙型肝炎人群，還需要進(jìn)一步驗(yàn)證適用性；二是本研究沒有開展外部驗(yàn)證，雖然內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果提示模型有較好的有效性和重復(fù)性，但其外部驗(yàn)證的診斷效能還需要進(jìn)一步完善。

總之，本研究表明，LPRI評分在一定程度上能夠補(bǔ)充肝臟彈性在乙型肝炎肝纖維化/肝硬化人群中的診斷不足，有助于患者的臨床診治，提高了肝臟彈性的臨床應(yīng)用價(jià)值。

倫理學(xué)聲明：本研究方案2013年5月經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號為BJFH-EC/2013-027，所有入組的患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：尤紅、吳曉寧負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)；賈繼東、歐曉娟、馬紅、吳曉寧、周家玲、孫亞朦、王冰瓊、孟彤彤參與數(shù)據(jù)收集及整理；武珊珊參與分析方法指導(dǎo)；周家玲負(fù)責(zé)資料分析、撰寫論文；吳曉寧、王冰瓊負(fù)責(zé)修改論文。