葉瑞雅，涂罕燈，苑凱華

（1.廣州紫馨整形外科醫(yī)院，廣東 廣州 510630；2.廣州美萊醫(yī)療美容醫(yī)院，廣東 廣州 510630）

黃褐斑（chlosama）屬于皮膚科常見(jiàn)疾病，好發(fā)于更年期女性的面頰、前額和上唇部等部位，多為不規(guī)則棕色或淺灰棕色的色素沉著。目前黃褐斑的常規(guī)治療中以激光及藥物導(dǎo)入治療最為常見(jiàn)，盡管激光治療黃褐斑已取得肯定性的臨床治療效果，但仍有多數(shù)患者癥狀未緩解。現(xiàn)聯(lián)合微針治療方案已得到十分廣泛的認(rèn)可，已證實(shí)微針聯(lián)合藥物治療如氨甲環(huán)酸能夠減輕黃褐斑色度，患者滿(mǎn)意度較高。然而單一用藥具有局限性，效果并不明顯，治療后不良反應(yīng)較多，不利于病情康復(fù)，無(wú)法有效根治或減緩難治性黃褐斑癥狀。臨床研究表明，應(yīng)用氨甲環(huán)酸、谷胱甘肽均有一定的效果，但多為單一或單純復(fù)配成分，且其長(zhǎng)期穩(wěn)定性和吸收效率尚無(wú)有效驗(yàn)證，效果仍存在一定爭(zhēng)議?；诖耍狙芯糠謩e采用微針導(dǎo)入多種活性成分配比制作而成的微乳體與單純氨甲環(huán)酸溶液治療難治性黃褐斑，以評(píng)估微乳體系的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廣州紫馨整形外科醫(yī)院2020年5月-2021年5月收治60例難治性黃褐斑患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組與對(duì)照組，各30例。觀察組平均年齡（46.58±3.82）歲，病程6～15年，平均病程（6.47±4.68）年；對(duì)照組平均年齡（49.68±4.92)歲，病程5～13年，平均病程（7.17±4.29）年。兩組年齡及病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。本研究患者均知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合黃褐斑的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010年修訂稿）；②經(jīng)過(guò)4次以上治療均無(wú)明顯改善或自述無(wú)明顯改善（含加重）；③治療前3個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)藥物等其他方法治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間中止治療或更換方法者；②聯(lián)合其他疾病，如褐青色痣、白癜風(fēng)或黑病變等；③合并銀屑病、白癜風(fēng)、特應(yīng)性皮炎、瘢痕體質(zhì)、糖尿病和(或)合并有單純皰疹、肝病等傳染性疾病者；④不配合臨床隨訪者。

1.3 方法 對(duì)照組使用氨甲環(huán)酸（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103730，規(guī)格：5 ml∶0.5 g）聯(lián)合微針滾輪（海南科伊美生物科技有限公司）治療，取5 ml氨甲環(huán)酸配合滾針；觀察組使用復(fù)方微乳藥物聯(lián)合微針滾輪治療（海南科伊美生物科技有限公司，瓊械20202140042，S型），其中復(fù)方微乳包含透明質(zhì)酸、左旋維C、光苷草定、谷胱甘肽、馬齒莧提取物、熊果苷。治療前清潔患者面部皮膚，留取正面及左右兩側(cè)45°照片（佳能相機(jī)，EOS M200），用利多卡因乳膏（北京紫光制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20063466，規(guī)格：5 g/支）表面麻醉40 min，清潔麻藥后消毒，進(jìn)行微針導(dǎo)入藥物治療，采用1.0 mm滾針，面部皮膚無(wú)序滾動(dòng)，以皮膚微紅稍微出血點(diǎn)為宜，同時(shí)涂氨甲環(huán)酸溶液（治療劑量5 ml）或復(fù)方微乳藥物（治療劑量50 ml）于黃褐斑處。治療后敷貼透明質(zhì)酸液體敷料15 min，囑患者注意保濕防曬。兩組患者均每隔1個(gè)月治療1次，共3次，每次治療前均留取正面及左右兩側(cè)45°照片存檔，治療3個(gè)月后行療效判定。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組MASI評(píng)分、主觀臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.1 MASI評(píng)分 由3位主治及以上職稱(chēng)的皮膚科醫(yī)生分別在治療前、治療后1個(gè)月、治療后2個(gè)月及治療后3個(gè)月進(jìn)行MASI評(píng)分，比較兩組患者的治療效果以及前后黃褐斑面積及嚴(yán)重程度。參照Kimbrough-Green等制定的MASI（Melasma Area and Severity Index）計(jì)算公式進(jìn)行評(píng)定，以皮損面積、色沉均一性、顏色深淺作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：①皮損顏色深度（D）+顏色均勻性（H）評(píng)分：分別為0分（無(wú)）、1分（輕度）、2分（中度）、3分（重度）及4分（極重度）；②黃褐斑面部皮損面積可分為前額（F）30%、右面頰部（MR）30%、左面頰部（ML）30%、頦部（C）10%4個(gè)部分。根據(jù)皮損分布在4個(gè)區(qū)域的比例進(jìn)行評(píng)分（A）：分別為0分（無(wú)）、1分（＜10%）、2分（10%～29%）、3分（30%～49%）、4分（50%～69%）、5分（70%～89%）及6分（≥90%）。MASI=F［0.3A（D＋H）］＋C［0.1A（D+H）］＋ML［0.3A（D＋H）］＋MR［0.3A（D＋H）］。黃褐斑患者M(jìn)ASI評(píng)分總積分0～48分，MASI評(píng)分與病情嚴(yán)重程度呈正比。

1.4.2 主觀臨床療效 由患者進(jìn)行主觀評(píng)價(jià)，參照《黃褐斑的臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》：①痊愈：消退面積≥90%，色斑顏色基本消失；②顯效：消退面積≥60%，色斑顏色明顯變淡；③有效：消退面積≥30%，色斑顏色變淡；④無(wú)效：消退面積＜30%，色斑顏色無(wú)變化?？傆行?（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 如實(shí)記錄治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，主要包括疼痛、紅腫、水皰，色素加深、色素脫失、瘢痕等情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組MASI評(píng)分比較 兩組治療后2、3個(gè)月黃褐斑M(jìn)ASI評(píng)分均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組MASI評(píng)分比較分）

2.2 兩組主觀臨床療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組主觀臨床療效比較（n，%）

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組治療后均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

黃褐斑是一種不易治療且容易復(fù)發(fā)的色素障礙損容性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，影響因素多且較為復(fù)雜，一般認(rèn)為與遺傳因素、紫外線暴露、性激素、色素代謝異常、皮膚血管因素等有關(guān)。復(fù)雜的機(jī)理使得臨床治療方案較多。氨甲環(huán)酸是臨床上推薦用于治療黃褐斑的一線用藥，通過(guò)抑制酪氨酸酶和纖溶酶原-纖溶酶系統(tǒng)，干擾黑素細(xì)胞代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)，從而達(dá)到改善黃褐斑的治療目的。但已有研究認(rèn)為，該藥單一使用臨床效果一般，因此多種聯(lián)合治療方案應(yīng)運(yùn)而生。唐華明等研究發(fā)現(xiàn)，多藥物配合可提高對(duì)黃褐斑的治療效果。然而多數(shù)藥物治療均以氨甲環(huán)酸為主展開(kāi)，可能存在藥物本身理化性質(zhì)對(duì)機(jī)體組織產(chǎn)生刺激作用，且有案例報(bào)道其可引起胃腸道不適、經(jīng)期異?；蜃⑸涮帟簳r(shí)紅腫等不良反應(yīng)。

針對(duì)光甘草定聯(lián)合左旋維生素C、馬齒莧提取物和熊果苷的多分子復(fù)配的聯(lián)合治療報(bào)道研究較少，水溶性分子光甘草定作為一種天然的抗氧化劑，能明顯的抑制體內(nèi)新陳代謝過(guò)程中所產(chǎn)生的自由基，通過(guò)抑制黑色素及活性氧的生成，從而抑制酪氨酸酶的活性及炎性反應(yīng)；左旋維生素C可還原多巴醌，并與酪氨酸酶的活性位點(diǎn)相互作用減少黑素的生成；谷胱甘肽與酶的含銅活性位點(diǎn)結(jié)合直接抑制酪氨酸酶的活性、清除自由基和過(guò)氧化物；馬齒莧提取物具備抗炎作用，特別對(duì)于黃褐斑的炎性反應(yīng)有較好的抑制作用，使其恢復(fù)皮膚屏障功能。而油溶性藥物分子熊果苷略溶于冷水，抑制酪氨酸酶的活性，阻斷黑色素的生成途徑，具有減少黑素生成的作用。本次臨床使用多種活性藥物復(fù)配，采用“雞尾酒療法”微乳技術(shù)，使得水性和油性藥物混合充分，更容易被機(jī)體吸收，通過(guò)微針導(dǎo)入，治療操作簡(jiǎn)單、高效且安全，具有一定的臨床效果。

本研究針對(duì)MASI評(píng)分的開(kāi)展了為期3個(gè)月追蹤評(píng)估，兩組治療后2、3個(gè)月黃褐斑M(jìn)ASI評(píng)分均低于治療前，且觀察組底于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）,這可能與氨甲環(huán)酸的代謝時(shí)間和單一作用路徑有關(guān)，而混合配比中馬齒莧提取物可以抑制微針創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)，修復(fù)皮膚屏障，這可能改善長(zhǎng)期黃褐斑的預(yù)后效果。維生素C、光甘草定和熊果苷能則阻斷黑色素表明觀察組的生成，改善患者皮膚狀況。同時(shí)觀察組主觀評(píng)價(jià)的總有效率為90.00%，高于對(duì)照組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），治療認(rèn)可度更高。通過(guò)微針導(dǎo)入，對(duì)表皮角質(zhì)層造成輕微損傷，破壞了基本皮膚屏障，增加藥物滲透率，也加快皮膚毛細(xì)血管血流，增強(qiáng)藥物吸收。另有研究表明,濕敷可增強(qiáng)皮膚水潤(rùn)度，通過(guò)減少水分蒸發(fā)，促進(jìn)水分子擴(kuò)散滲透，從而擴(kuò)張皮膚角質(zhì)層“磚墻”結(jié)構(gòu)，加大皮膚角質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞孔隙，促進(jìn)氨甲環(huán)酸的滲透，因此針對(duì)難治性黃褐斑治療除了可以通過(guò)多重機(jī)制分子聯(lián)合作用，也要關(guān)注治療中促進(jìn)藥物手段，如微乳化、濕敷等。

本研究報(bào)道結(jié)果反映觀察組可促進(jìn)難治性黃褐斑的色斑淡化，但因觀察隨訪時(shí)間不足，無(wú)法進(jìn)一步觀察其復(fù)發(fā)情況，而黃褐斑復(fù)發(fā)往往與其皮膚屏障功能的缺失相關(guān)，其復(fù)發(fā)機(jī)制更為復(fù)雜，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為黃褐斑是全身機(jī)能失調(diào)的外在表現(xiàn)，治療中宜注重辨證論治、整體調(diào)理。

綜上所述，兩組治療后均得到不同程度的緩解，并未出現(xiàn)治療后色斑加重情況，微針導(dǎo)入治療多重活性物質(zhì)的微乳化療效確切，安全性較佳，可為臨床治療難治性黃褐斑提供一定的臨床參考價(jià)值。