部分慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者起病隱匿，表現(xiàn)為肝功能正常，傳統(tǒng)意義上認為，慢性HBV感染、轉(zhuǎn)氨酶正常的患者均為無肝損害的患者，不建議進行抗病毒治療。但既往研究發(fā)現(xiàn)，高達1/3的ALT正常慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者發(fā)生了明顯的肝臟壞死性炎癥和纖維化

，臨床需要積極抗病毒治療，但目前臨床上對肝功能持續(xù)正常的HBV感染者關(guān)注不夠。為此，我們通過對181例經(jīng)肝組織活檢的肝功能正常HBV感染者進行了分析，以明確這一特殊人群的臨床和病理學特征。

1 資料與方法

1.1 病例來源 收集2017年8月至2019年8月在我院住院并行肝組織活檢的肝功能正常慢性HBV感染者181例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

蟲害類生物防治包括“以蟲治蟲”(利用天敵昆蟲防治害蟲包括利用捕食性和寄生性兩類天敵昆蟲)、“微生物治蟲”(括利用細菌、真菌、病毒等昆蟲病原微生物防治害蟲)，病毒類防治因子一般只寄生一種昆蟲，?；暂^強[35]。

1.2 納入標準 ①乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽性至少6個月；②肝組織活檢前至少1年，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)每3個月檢測1次，均處于正常水平；未接受護肝降酶治療；③HBV DNA水平>1 000 IU/ml；④未接受過抗病毒治療。

1.3 排除標準 ①其他肝炎病毒感染(如HCV、HDV、HEV等)者；②酒精性肝病(酒精攝入量，男性>30 g/日；女性>20 g/日)、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、代謝性肝病者；③其他類型肝損害者。

繡襦香風陣陣來，粉紅衣裳荷花裁，巧笑盈盈，牽著大鵬小鯤，站在抱日臺暖黃朝陽中等候著濕淋淋如水老鼠般依次由落星湖中鉆出來的四個人的，不是花圣宇晴，卻是誰？可站在她身邊，長身危立，紫襦黑衣，面如白玉，黑須漆漆，一手拈須，四十開外，沉靜如水的中年男子，他是誰？他高大的身形為什么這么眼熟，這位大叔，好像在哪里見過……

2.4 肝組織炎癥程度、肝纖維化程度與臨床指標的關(guān)系分析 見表3。

三是建立食品藥品網(wǎng)格化管理工作機制。由食藥工作站牽頭組建了校內(nèi)所有食品藥品經(jīng)營點，包括門面出租商鋪經(jīng)營戶的網(wǎng)格化電子檔案，配合食藥監(jiān)管部門嚴格管理，發(fā)現(xiàn)問題及時整改，有效地杜絕無證經(jīng)營、超范圍經(jīng)營現(xiàn)象。

1.4 研究方法 所有納入研究的患者，詳細記錄性別、年齡。在患者肝組織活檢術(shù)當天，采集空腹靜脈血標本。檢測ALT、AST、γ-谷酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、HBeAg、HBV DNA、WBC和PLT水平。行肝臟活組織檢查，獲取肝組織標本，經(jīng)固定、包埋、切片，常規(guī)HE染色及網(wǎng)狀纖維染色，固定一名有經(jīng)驗的病理醫(yī)師讀片。病理診斷標準按《病毒性肝炎防治方案》

中的肝組織病理學診斷標準行肝臟炎癥分級(G0～4)和纖維化分期(S0～4)。以肝組織炎癥G2為界，將患者分為肝組織輕度炎癥組(G0～1)和中度炎癥組(G2～4)；以纖維化程度S2為界，分為無顯著纖維化組(S0～1)和顯著纖維化組(S2～4)。

2 結(jié)果

慢性HBV感染可持續(xù)損害肝臟，可進展至肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌(HCC)等終末期肝病。但部分慢性HBV感染者起病隱匿，表現(xiàn)為肝功能正常，既往臨床認為此類患者肝臟無損傷。2017年的一項研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)ALT正常的CHB患者中，高達36.5%和15.5%出現(xiàn)明顯的壞死性炎癥(Knodell活性指數(shù)≥7)和纖維化(Ishak纖維化評分≥3)

，提示肝功能正常并不代表肝臟無損傷。目前啟動抗病毒治療是綜合考慮ALT、HBV DNA和肝組織炎癥/纖維化結(jié)果

。因此，臨床上對于肝功能正常的HBV感染患者是否需要進行抗病毒治療存在爭議。

2.2 輕度炎癥組和中度炎癥組患者臨床一般資料收集結(jié)果 見表1。

2.3 無顯著肝纖維化組和顯著肝纖維化組患者臨床一般資料收集結(jié)果 見表2。

分別將不同炎癥分組、纖維化分組慢性HBV感染者年齡、性別、肝功能指標、HBeAg、HBV DNA水平進行比較。同時采用Spearman相關(guān)分析、二分類邏輯回歸分析患者的一般特征和臨床參數(shù)與肝臟病理改變的相關(guān)性。

3 討論

2.1 患者一般資料 本研究所納入的181例患者，男119例，女62例；年齡14～62歲，平均(29.96±10.05)歲；肝組織炎癥活動度分級G0 59例(32.6%)、G1 86例(45.7%)、G2 14例(7.7%)、G3 15例(8.3%)、G4 7例(3.9%)；纖維化程度分期S0 63例(34.8%)、S1 80例(44.2%)、S2 15例(8.3%)、S3 16例(8.8%)、S4 7例(3.9%)。

肝組織活檢術(shù)是評估HBV感染患者肝臟炎癥和纖維化程度的“金標準”，然而，因其有創(chuàng)性、取樣差異性、費用成本等因素，限制了臨床的廣泛應(yīng)用。雖然，近年來臨床上發(fā)展多種無創(chuàng)手段替代肝活檢術(shù)評估肝臟損傷，如利用血清參數(shù)指標(ALT和AST)檢測評估肝臟炎癥

，但研究發(fā)現(xiàn)超過50%的 ALT水平正常HBV感染者存在顯著的肝臟壞死性炎癥

。此外，一項韓國大型研究發(fā)現(xiàn)，CHB男性血清ALT水平>34 U/L和女性血清ALT 30 U/L與肝臟相關(guān)死亡率顯著相關(guān)

，提示ALT水平并不能真實反映肝臟炎癥程度。盡管彈性成像、血清學標記物、甚至FIB-4(Fibrosis-4)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比值指數(shù)(APRI)可用于評估纖維化，但存在敏感性和陽性預(yù)測值較低的問題。因此，有必要對肝功能正常HBV感染者進行臨床特征與肝臟病理研究，減少臨床上肝組織活檢的需要。

例12 在KClO3+6HCl==KCl+3Cl2+3H2O反應(yīng)中,當生成0.5molCl2時,氧化產(chǎn)物和還原產(chǎn)物的物質(zhì)的量之比為( )。

Shim等

對肝功能正常的CHB患者進行橫波彈性成像檢測發(fā)現(xiàn)，28.1%患者肝纖維程度≥F2、4.4%患者肝纖維程度≥F3。本研究發(fā)現(xiàn)肝功能持續(xù)正常的HBV感染者中，21%患者存在明顯肝纖維化，甚至有3.9%的患者已經(jīng)處于肝硬化狀態(tài)，與國外研究報道結(jié)果一致

，提示肝功能持續(xù)正常的HBV感染者也需要充分進行肝纖維化評估，及時啟動抗病毒治療，阻止疾病進展。同時，本研究發(fā)現(xiàn)肝功能正常HBV感染者中，肝組織輕度炎癥以及非顯著肝纖維化患者比例高，隨著肝臟炎癥和纖維化進展，肝損害加重，肝功能指標(ALT、AST、GGT)明顯升高，HBV DNA和PLT水平進行性下降，與既往國內(nèi)研究結(jié)果一致

，提示患者可能在某個時期發(fā)生過隱匿性HBV清除，肝組織損傷后再修復，推測肝組織炎癥和肝纖維化是當時肝損傷留下的證據(jù)。本研究采用Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，ALT、AST、GGT與肝組織炎癥程度正相關(guān)；而HBV DNA、PLT與肝組織炎癥呈負相關(guān)。年齡、ALT、AST、GGT與肝組織纖維化程度呈正相關(guān)；而HBV DNA、PLT與肝纖維化程度呈負相關(guān)。與既往國內(nèi)研究不同

，可能與研究納入人群不同有關(guān)。二分類邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清GGT和PLT是肝組織炎癥活動度的獨立危險因素，而ALT、GGT、PLT是肝臟纖維化程度的獨立相關(guān)因素，與既往國內(nèi)外研究一致

。

綜上所述，對于肝功能持續(xù)正常的HBV感染者，若拒絕行肝組織活檢，需要動態(tài)監(jiān)測HBV DNA、PLT以及GGT變化，若ALT、GGT逐步上升，而HBV DNA、PLT逐漸下降時，需要考慮患者肝臟存在炎癥以及纖維化可能，結(jié)合患者抗病毒治療意愿以及依從性，需要積極啟動抗病毒治療。

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