肝纖維化是慢性肝病常見的病理特征和向肝硬化進(jìn)展的必經(jīng)途徑，是指肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)成分過度增生與異常沉積，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和功能異常的病理變化。若病情持續(xù)進(jìn)展，可引發(fā)肝衰竭、肝性腦病等嚴(yán)重的并發(fā)癥

。目前尚無治療肝纖維化的特效藥物，病因治療仍是防治肝纖維化的主要方案。柴胡是治療肝病的常用中藥，對于柴胡的功效，除了眾所周知的疏肝解郁、升陽舉陷、退熱等，《神農(nóng)本草經(jīng)》還記載其能“推陳致新”，但后世詳論者甚少，這一作用具體所指尚未有定論。現(xiàn)代研究表明，柴胡能改善肝纖維化和肝功能，但其作用機(jī)制及發(fā)揮藥效的活性成分尚不清楚。本文立足于分析柴胡“推陳致新”的中醫(yī)內(nèi)涵，并運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，探討柴胡的藥效活性成分干預(yù)肝纖維化的可能機(jī)制。

1 柴胡“推陳致新”作用蘊(yùn)含再生理念

中藥提到“推陳致新”功效首見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，書中記載僅柴胡、大黃和硝石具有“推陳致新”的功效

。大黃和硝石的“推陳致新”主要指攻下推陳之用。但對于柴胡，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：“氣味苦平無毒，主心腹腸胃中結(jié)氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新。久服輕身、明目、益精?！彪m明確其“推陳致新”，且后世詳論者少，尚未有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。中醫(yī)認(rèn)為，人體之“陳”包括燥熱、氣滯、濕熱、瘀血、痰濁等外來或內(nèi)生邪氣?！巴脐悺奔聪鞣N致病因素或病理產(chǎn)物，“致新”即促進(jìn)新舊更替、精微物質(zhì)的生成，推陳致新即促進(jìn)人體新陳代謝過程。柴胡主入肝膽經(jīng)，能宣暢氣血、行郁散結(jié)、和解表里，如清·張山雷《本草正義》謂柴胡：“振動(dòng)清陽之氣，則氣血調(diào)和，陳莝去而自能生新”。《名醫(yī)別錄》亦指出柴胡：“除傷寒心下煩熱，諸痰熱結(jié)實(shí)，胸中邪逆，五臟間游氣，大腸停積，水脹，及濕痹拘攣?！笨梢姴窈巴脐悺钡膶ο髲V泛，包括氣滯、痰飲、水濕、瘀血、熱結(jié)等，與其善調(diào)氣機(jī)密切相關(guān)。柴胡稟少陽春生之氣，還有生發(fā)少陽、助生氣血之用，如清·葉天士《本草經(jīng)解·卷二·草部下·柴胡》謂：“春氣一至，萬物俱新，柴胡得天地春升之性，入少陽以生氣血也，故主推陳致新?！鄙訇枮槿須鈾C(jī)升降之樞紐，其應(yīng)象膽腑和三焦，少陽氣機(jī)調(diào)達(dá)，則清氣上升，濁陰下降?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄·柴胡解》記載柴胡能通利二便，促進(jìn)胃腸更新。可見，柴胡通過“推陳”可宣暢氣血、行郁散結(jié)、和解表里、通利二便等以消瘀滯，又能“致新”而發(fā)揮生發(fā)少陽、疏利肝膽，助脾胃運(yùn)化等以促進(jìn)氣血化生，達(dá)到促進(jìn)人體新陳代謝的作用?，F(xiàn)代研究還發(fā)現(xiàn)，柴胡的有效成分能促進(jìn)肝部分切除術(shù)后的小鼠肝再生，并可增加小鼠膽汁分泌量，因此認(rèn)為，柴胡“推陳致新”蘊(yùn)含再生理念

。

2 柴胡干預(yù)肝纖維化的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

2.1 資料與方法

2.1.1 篩選柴胡的活性成分及其作用靶點(diǎn) 基于中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)(TCMSP，http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php)檢索柴胡的化學(xué)成分，設(shè)置閾值口服利用度(OB≥30%)和類藥性(DL≥0.18)為限定條件

，篩選其活性成分及其作用靶點(diǎn)，并用Perl語言校正靶點(diǎn)的官方名稱并篩除非人類靶點(diǎn)蛋白。

本文以廈門旅游業(yè)的發(fā)展為例，提出旅游業(yè)應(yīng)實(shí)施可持續(xù)發(fā)展的生態(tài)策略。經(jīng)過本文對課題內(nèi)容的詳細(xì)研究，結(jié)果表明合理發(fā)掘自身旅游資源，構(gòu)建出城市獨(dú)有的旅游特色，堅(jiān)持人與自然和諧共生，才是旅游業(yè)能夠持續(xù)發(fā)展的根本性策略。當(dāng)然，當(dāng)前廈門旅游業(yè)發(fā)展中也還存在一定問題并亟待整改提高。因此，在未來的研究過程中還應(yīng)對課題內(nèi)容進(jìn)行深入細(xì)致的研究。

2.2 結(jié)果

2.1.3 構(gòu)建“化合物-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò) 使用Bioinformatics工具(http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/)繪制韋恩圖，篩選柴胡與肝纖維化的共同靶點(diǎn)，即柴胡干預(yù)肝纖維化的作用靶點(diǎn)。運(yùn)用Cytoscape 3.7.2軟件(https://cytoscape.org/)構(gòu)建“化合物-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)。

根據(jù)美國CDC及GenBank中MV基因序列號（NM_KC164757.1），采用 Primer Premier 5.0 引物設(shè)計(jì)軟件設(shè)計(jì)用于擴(kuò)增MV N基因C末端的594個(gè)核苷酸（bp）片段的引物，該引物由上海生工生物工程有限公司合成。上游引物（MV-60）為5′-GCTATGCCATGGGAGTAGGAGTGG-3′；下游引物（MV-63）為 5′-CCTCGGCCTCTCGCACCTAGT-3′[5]。

2.1.5 分子對接驗(yàn)證 通過分子對接進(jìn)行活性成分與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合活性的驗(yàn)證。從Pubchem數(shù)據(jù)庫(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)下載活性成分的結(jié)構(gòu)文件，PDB數(shù)據(jù)庫(http://www.rcsb.org/)下載度值前10核心靶點(diǎn)的蛋白3D結(jié)構(gòu)文件，用PyMol軟件對受體和配體分子進(jìn)行去水、加氫處理，Autodock vina軟件進(jìn)行分子對接，計(jì)算活性成分與靶點(diǎn)蛋白的最低結(jié)合效能，在PyMol軟件中對結(jié)果進(jìn)行可視化。一般認(rèn)為，最低結(jié)合能絕對值大于4.25 kcal·mol

時(shí)有一定的結(jié)合活性，大于5.0 kcal·mol

表明有較好的結(jié)合活性，大于7.0 kcal·mol

說明具有強(qiáng)烈的結(jié)合活性

。

2.1.6 GO功能富集分析和KEGG通路富集分析 基于R語言軟件clusterprofile version 3.12.0對交集靶點(diǎn)進(jìn)行GO富集分析和KEGG通路注釋分析，設(shè)定閾值p value<0.05，認(rèn)為在該條件下具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，用R軟件對前20的結(jié)果進(jìn)行可視化，并對顯著性前20的通路構(gòu)建化合物-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)。

2.2.3 分子對接結(jié)果 表4為從PDB數(shù)據(jù)庫獲取的度值前10的核心靶點(diǎn)蛋白信息。通過Autodock vina軟件計(jì)算獲得的主要活性成分與靶點(diǎn)蛋白的最低結(jié)合能如圖4所示，分子對接模式示例如圖5所示。大部分最低結(jié)合能絕對值大于7 kcal·mol

，說明核心靶點(diǎn)和活性成分有較好的結(jié)合活性，且能通過氫鍵、π-π堆積作用等分子間作用力形成較為穩(wěn)定的構(gòu)象。

2.1.2 收集肝纖維化靶點(diǎn) 在OMIM數(shù)據(jù)庫(http://www.omim.org/)及Genecards數(shù)據(jù)庫(http://www.genecards.org/)檢索關(guān)鍵詞“Liver fibrosis”“ Hepatic fibrosis”獲得肝纖維化的相關(guān)靶點(diǎn)，將2個(gè)數(shù)據(jù)庫的結(jié)果合并，刪除重復(fù)靶點(diǎn)，得到肝纖維化的相關(guān)靶點(diǎn)。

2.1.4 構(gòu)建靶點(diǎn)蛋白互作網(wǎng)絡(luò) 將交集靶點(diǎn)上傳至String數(shù)據(jù)庫(https://string-db.org/)，設(shè)置物種為“Homo sapiens”，獲得高置信度的PPI網(wǎng)絡(luò)，在Cytoscape 3.7.2軟件中對網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行可視化。用“Network Analyzer”工具進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)分析，將點(diǎn)度中心性≥2 倍中位數(shù)、中介中心性和接近中心性≥1倍中位數(shù)的靶點(diǎn)設(shè)為本研究的核心靶點(diǎn)

，并篩選度值前10的核心靶點(diǎn)

。

2.2.1 柴胡活性成分、作用靶點(diǎn)及肝纖維化的靶點(diǎn) 在TCMSP數(shù)據(jù)庫獲得柴胡符合條件的活性成分17種，去除無靶點(diǎn)預(yù)測的化合物后，共獲得12種活性成分，163個(gè)對應(yīng)的靶點(diǎn)。從OMIM數(shù)據(jù)庫、Genecards數(shù)據(jù)庫共獲得肝纖維化相關(guān)靶點(diǎn)6 807個(gè)(圖1)。

肝纖維化是病毒性肝炎、膽道梗阻和酒精性肝病等多種慢性肝病的核心病理改變，歸屬于中醫(yī)學(xué)“積聚”“脅痛”等范疇，其病因病機(jī)在于邪毒久稽，導(dǎo)致肝臟形質(zhì)損傷，陰精虧虛，氣血不行，凝血蘊(yùn)里而“虛損生積”

。柴胡是治療肝病的常用中藥，現(xiàn)代藥理研究表明，柴胡提取物具有良好的抗肝纖維化活性，并能抗炎、抗氧化、促進(jìn)肝細(xì)胞再生

。

目前治療舟骨壞死的融合術(shù)式主要有三關(guān)節(jié)融合術(shù)、單純距舟關(guān)節(jié)融合術(shù)、距舟－舟楔關(guān)節(jié)融合術(shù)，其他少用手術(shù)方法包括中足和內(nèi)側(cè)縱弓的重新排列等。有研究表明三關(guān)節(jié)融合術(shù)和距舟－舟楔關(guān)節(jié)融合術(shù)在治療單純性舟骨壞死上沒有差異，都可緩解足背疼痛，但是三關(guān)節(jié)融合術(shù)主要應(yīng)用于病變累及距下關(guān)節(jié)、距舟關(guān)節(jié)和跟骰關(guān)節(jié)而舟楔關(guān)節(jié)沒有受累的患者［4］。行關(guān)節(jié)融合術(shù)后，對于髂骨植骨還是不能很好融合、行走尚有疼痛者可以行帶血管蒂骨瓣移植進(jìn)行融合，以提高融合率［5］。在進(jìn)行距-舟-楔關(guān)節(jié)融合時(shí)，采取空心釘加鋼板螺釘雙重固定系統(tǒng)，使得融合后關(guān)節(jié)更加穩(wěn)定，防止關(guān)節(jié)內(nèi)產(chǎn)生微動(dòng)，以提高關(guān)節(jié)融合率。

例如，記敘文寫作教學(xué)過程中，兩個(gè)平行班同樣學(xué)習(xí)復(fù)雜記敘文，其中一個(gè)班為理科較強(qiáng)的班，接受能力強(qiáng)，文學(xué)感受力差；另一個(gè)班各科成績均較差，但學(xué)習(xí)興趣濃厚。于是我們設(shè)計(jì)了不同的教學(xué)環(huán)節(jié)。接受能力強(qiáng)的班從小說閱讀中汲取記敘文寫作知識(shí)，仿寫、改寫經(jīng)典短篇小說，在閱讀和仿寫過程中自主領(lǐng)悟記敘文情節(jié)安排、人物塑造、環(huán)境描寫的方法。另一個(gè)班從寫觀察日記練起，規(guī)定學(xué)生觀察生活的方方面面，完成記敘文寫作技巧的單元訓(xùn)練，然后在教師指導(dǎo)下完成復(fù)雜記敘文的構(gòu)思和成文訓(xùn)練。

中西醫(yī)聯(lián)合治療組則采取西藥加上清邁解毒飲治療。藥物組成：黃芩10g，地丁15g，苦參10g，丹皮10g，赤芍10g，桑白皮10g，金銀花15g，茵陳15g，馬齒莧30g，連翹10g，大便干結(jié)的患者加決明子和熟軍；月經(jīng)不調(diào)加益母草和郁金，每天1劑分兩次，治療4周。

2.2.4 富集分析及“化合物-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)” 基于R語言對作用靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析，顯著性排名前20的結(jié)果如圖6所示。GO功能主要涉及對脂多糖的反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、類固醇激素反應(yīng)、酮反應(yīng)、細(xì)胞增殖、肝再生等。共富集到96條KEGG通路，主要涉及Toll 樣受體(TLR)、TNF、PI3K/Akt、MAPK、Caspase細(xì)胞凋亡信號級聯(lián)通路等信號通路?！盎衔?靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)”如圖7，體現(xiàn)了柴胡干預(yù)肝纖維化具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)。

3 討論

2.2.2 柴胡干預(yù)肝纖維化的作用靶點(diǎn)及網(wǎng)絡(luò) 柴胡與肝纖維化的共同靶點(diǎn)即為柴胡干預(yù)肝纖維化的作用靶點(diǎn)，如圖1所示，共有146個(gè)?！盎衔?靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)如圖2所示。經(jīng)拓?fù)鋵W(xué)分析，12種活性成分的度值如表1所示，其中槲皮素(Quercetin，MOL000098)、山奈酚(Kaempferol ，MOL000422)、異鼠李素(Isorhamnetin，MOL000354)和豆甾醇(Stigmasterol，MOL000449)的度值較高。柴胡干預(yù)肝纖維化的靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)如圖3所示，共篩選到核心靶點(diǎn)27個(gè)，如表2所示，度值前十的靶點(diǎn)如表3所示。

本研究發(fā)現(xiàn)，柴胡中的槲皮素、異鼠李素、山奈酚、豆甾醇、蓽澄茄素等活性成分對應(yīng)的作用靶點(diǎn)較多，或在治療肝纖維化中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可抑制肝星狀細(xì)胞的活化，調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads和PI3K/Akt信號通路減輕肝纖維化

；異鼠李素可抑制TGF-β/Smad信號通路、減輕氧化應(yīng)激以抑制肝纖維化

；蓽澄茄素可通過抗炎、降低脂質(zhì)過氧化以抑制肝纖維化

。此外，研究報(bào)道，豆甾醇、矮牽牛素、α-菠菜甾醇、山柰酚等具有抗炎、抗氧化、抗肝纖維化和免疫調(diào)節(jié)等作用

。

在PPI網(wǎng)絡(luò)中，AKT1、MAPK8、IL-6、MYC、EGF、CCND1等27個(gè)靶點(diǎn)為柴胡干預(yù)肝纖維化的核心靶點(diǎn)。分子對接模擬驗(yàn)證結(jié)果顯示，度值位居前10的核心靶點(diǎn)能與活性成分形成較為穩(wěn)定的構(gòu)象，具有良好的結(jié)合活性，進(jìn)一步印證了其在網(wǎng)絡(luò)中的重要地位。AKT1 和MAPK8分別是PI3K/Akt信號通路、MAPK信號通路的重要靶點(diǎn)，均參與調(diào)解肝星狀細(xì)胞的活化、增殖和凋亡等過程。IL-6介導(dǎo)肝損傷的急性期反應(yīng)，也是促纖維化細(xì)胞因子；EGF有助于肝星狀細(xì)胞活化為肝成纖維細(xì)胞，促使其大量表達(dá)EGFR，引起該細(xì)胞的增殖與遷移反應(yīng)

；肝細(xì)胞中的MYC基因過度表達(dá)可促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的活化；CCND1可調(diào)控細(xì)胞增殖、DNA修復(fù)及細(xì)胞遷移等。

柴胡的核心靶標(biāo)與肝再生關(guān)系密切。肝臟是人體重要的代謝器官，具有強(qiáng)大的再生能力，這與中醫(yī)“肝主生發(fā)”理論不謀而合。李瀚旻等

研究認(rèn)為，中醫(yī)“肝應(yīng)春木,主生發(fā)”實(shí)際是對肝再生能力的認(rèn)識(shí)，“肝主生發(fā)”的現(xiàn)代內(nèi)涵是指肝有獨(dú)特的發(fā)生發(fā)育和再生修復(fù)能力，肝再生是“肝主生發(fā)”的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。肝損傷后通常有兩種再生方式，分別由肝細(xì)胞和肝祖細(xì)胞介導(dǎo)，其中，肝細(xì)胞是肝再生的主要參與者。柴胡的核心靶標(biāo)如RELA、IL-6、VEGFA、EGFR、FOS、ESR1、CCND1、MYC、MAPK8、CASP8、PRKCA等參與肝再生過程。RELA在肝發(fā)育和再生過程中起著重要作用

，缺乏RELA會(huì)導(dǎo)致小鼠的肝細(xì)胞變性和胚胎致死

；IL-6是肝再生的主要驅(qū)動(dòng)因子

；VEGFA能促進(jìn)再生肝中的血管新生，以及內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖

；EGFR是肝再生的調(diào)節(jié)劑，促進(jìn)肝細(xì)胞周期中G1期向S期轉(zhuǎn)化

；ESR1可作為肝細(xì)胞的促分裂原，誘導(dǎo)肝細(xì)胞增殖

；FOS、CCND1是細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)因子；C-myc和C-fos是 Ras-Raf-MEK信號級聯(lián)的肝再生特異性轉(zhuǎn)錄因子

。此外，MAPK8、CASP8、MYC、CCND1、PRKCA等幾個(gè)靶點(diǎn)或參與肝干細(xì)胞介導(dǎo)的肝再生

。

受熱面上集箱找正過程中，要考慮沉降，把標(biāo)高適當(dāng)提高。在垂直水冷壁與螺旋管圈水冷壁的過渡過程中，要嚴(yán)格控制垂直水冷壁四圈的標(biāo)高一致，為下面螺旋管圈水冷壁的對口創(chuàng)造條件。螺旋管圈水冷壁對口前中間集箱及下面的接口管座的標(biāo)高也要嚴(yán)格找正。如果下面的管座焊口不平齊，需用坡口機(jī)修齊后再進(jìn)行施焊。

GO功能富集分析和KEGG通路富集分析結(jié)果表明，作用靶點(diǎn)主要涉及炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞增殖與凋亡、肝再生等生物學(xué)過程及調(diào)節(jié)TNF信號通路、MAPK信號通路、PI3K/Akt信號通路等。TLR、TNF、MAPK及PI3K/Akt信號通路通過參與細(xì)胞增殖、分化和凋亡等多個(gè)生物學(xué)過程影響肝纖維化的進(jìn)程。Roh等研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素性肝損傷可激活TLR，從而啟動(dòng)炎性免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)肝纖維化。Varela-Rey等

研究顯示，TNF-α減少大鼠肝星狀細(xì)胞內(nèi)P38 MAPK磷酸化，進(jìn)而調(diào)節(jié)Ⅰ型膠原表達(dá)；Lechuga等

發(fā)現(xiàn)，P38 MAPK信號通路參與TGF-β1介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶13表達(dá)。PI3K/Akt信號通路調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)的降解、影響肝星狀細(xì)胞的活化及調(diào)節(jié)肝竇毛細(xì)血管化等。此外，MAPK/ERK信號通路對于肝細(xì)胞增殖周期中的G1至S期是必需的，并對肝祖細(xì)胞的增殖和集落形成至關(guān)重要

。

4 結(jié)語

長期以來，肝纖維化的治療多強(qiáng)調(diào)采用反向抑制的策略，如抑制肝星狀細(xì)胞的活化與增殖，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積等，正向促進(jìn)肝再生修復(fù)的研究卻甚少，而肝再生能力又是決定肝纖維化趨向康復(fù)或惡化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本研究發(fā)現(xiàn)，柴胡“推陳致新”作用與現(xiàn)代再生理念相合，并通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，柴胡或在抑制肝纖維化的同時(shí)，能促進(jìn)肝再生修復(fù)，進(jìn)一步推測柴胡的“推陳”——宣暢氣血、行郁散結(jié)、和解表里等或與柴胡的核心靶標(biāo)AKT1、MAPK8、RELA、IL-17、TNF-α、PPARG等抑制肝星狀細(xì)胞活化，CASP3、CASP8誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞凋亡，MMP-2、MMP-9降解細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)；柴胡的“致新”——生發(fā)少陽、疏利肝膽、助脾胃運(yùn)化，促進(jìn)氣血化生等或與核心靶標(biāo)RELA、IL-6、VEGFA、EGFR、FOS、ESR1、CCND1、MYC、MAPK8、PRKCA等促進(jìn)肝細(xì)胞再生相關(guān)。

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