目前，HBV感染呈世界性流行，已成為較為嚴(yán)重的公共安全問題。在目前臨床常用的抗HBV藥物中，替諾福韋酯(TDF)和恩替卡韋(ETV)是一線強(qiáng)效抗病毒藥物。TDF是核苷酸類似物替諾福韋的酯類前藥，具有高效抗HBV活性及高耐藥基因屏障，是美國和歐洲抗HBV的一線用藥

。但因其在我國大陸地區(qū)上市時(shí)間較晚，其臨床療效和安全性的報(bào)道較少。本研究觀察了TDF治療ETV經(jīng)治耐藥或應(yīng)答不佳的慢性乙型肝炎患者臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 就診于我院的ETV治療失敗并檢出ETV耐藥突變的CHB患者50例，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將50例患者分為替諾福韋酯替換治療(單藥組)與替諾福韋酯和恩替卡韋(聯(lián)合組)。單藥組患者25例，聯(lián)合組患者25例，兩組患者性別、年齡、病程等基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

>0.05)，具有可比性。

由于在設(shè)計(jì)指標(biāo)體系的過程中，默認(rèn)指標(biāo)層因素都是同等重要，因此，在同一因素層下的各指標(biāo)因素都具有相同的權(quán)重，這也說明他們具有相同的影響力，例如對(duì)企業(yè)有形資源能力而言，固定資產(chǎn)情況、現(xiàn)金資源充足度、市場占有度、員工數(shù)量、員工素質(zhì)以及網(wǎng)站注冊(cè)會(huì)員數(shù)都具有相同程度的影響力，其他指標(biāo)層各因素權(quán)重結(jié)果分析以此類推。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 排除重疊其他肝病及病毒感染，既往應(yīng)用干擾素治療、哺乳或妊娠期、未簽署知情同意書、器官嚴(yán)重功能障礙、臨床資料不全以及嚴(yán)重心、腦、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病患者，近6個(gè)月內(nèi)有放療、化療、免疫抑制劑治療史者；既往接受過替諾福韋酯治療者；所有患者均曾序貫或聯(lián)合使用過拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)阿德福韋酯(ADV)和ETV；部分患者曾自行減量、短期停藥或間斷服藥。這些ETV治療后仍應(yīng)答不佳的患者包括原發(fā)性治療失敗和病毒學(xué)突破的患者，原發(fā)性治療失敗指在患者依從性良好的情況下，恩替卡韋治療96周時(shí)HBV DNA降幅>1 log 10 IU/ml但使用羅氏COBAS法仍可檢測出，即HBV DNA水平仍>100 IU/ml；病毒學(xué)突破指在不改變抗病毒治療藥物下，復(fù)查HBV DNA水平較治療中最低點(diǎn)上升1 logIU/ml。所有患者均符合我國慢性乙型肝炎防治指南2015年版的診治標(biāo)準(zhǔn)

。所有患者資料包括方案和知情同意書均符合我院倫理委員會(huì)要求每例患者均簽署書面的知情同意書。

1.3 治療方法 所有患者自行購買并使用替諾福韋酯(葛蘭素史克公司生產(chǎn))。在知情同意情況下加入隨訪研究隊(duì)列，單藥組患者予以替諾福韋酯(300 mg/d)治療；聯(lián)合組患者予以替諾福韋酯(300 mg/d)聯(lián)合恩替卡韋(0.5 mg/d，施貴寶公司生產(chǎn))。所有患者觀察療程為96周。

2002年7月，中共中央國務(wù)院頒發(fā)了《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)和改進(jìn)新時(shí)期體育工作的意見》，明確提出加快體育產(chǎn)業(yè)發(fā)展目標(biāo)，將體育產(chǎn)業(yè)發(fā)展成為經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)調(diào)整，擴(kuò)大內(nèi)需、拉動(dòng)經(jīng)濟(jì)增長新增長點(diǎn)[11]。后奧運(yùn)時(shí)期，國家開始聚焦于體育產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，2010年3月，國務(wù)院辦公廳頒布的《關(guān)于加快發(fā)展體育產(chǎn)業(yè)的指導(dǎo)意見》，指出加快發(fā)展體育產(chǎn)業(yè)，促進(jìn)我國由體育大國向體育強(qiáng)國的轉(zhuǎn)變[12]。鮑明曉認(rèn)為建設(shè)現(xiàn)代化體育強(qiáng)國的必然要求是大力發(fā)展體育產(chǎn)業(yè)[13]，這一時(shí)期體育改革進(jìn)程標(biāo)志著我國體育產(chǎn)業(yè)政策開始逐步走向規(guī)范化。

1.4 觀察指標(biāo)及檢測方法 兩組患者均基于常規(guī)治療，包括休息、戒酒、調(diào)節(jié)飲食、保護(hù)肝功能、營養(yǎng)支持等；所有患者間隔至少12周隨訪1次并留取靜脈血10 m1，保存待檢；檢測兩組患者基線、治療第4、12、24、48、96周時(shí)HBV DNA定量、HBeAg、抗-HBe、血常規(guī)、ALT、AST、腎功能、肌酸激酶、血磷、血鈣、乳酸等生化指標(biāo)，并記錄藥物的不良反應(yīng)，觀察及對(duì)比兩組患者治療98周的療效及安全性。HBV DNA定量檢測儀器來自羅氏公司(Roche Diagnostics，Branchburg，NJ，USA)，運(yùn)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測；肝功能、腎功能等血生化指標(biāo)采用日立7600全自動(dòng)分析生物化學(xué)儀檢測；HBV乙肝標(biāo)志物采用美國雅培I-2000全自動(dòng)免疫分析儀采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測。檢驗(yàn)結(jié)果判讀：HBV DNA：小于100 IU/ml為陰性，最低檢測值30 IU/ml；HBeAg轉(zhuǎn)陰指HBeAg陰性，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換指HBeAg陰性及抗-HBe陽性；ALT復(fù)常的標(biāo)準(zhǔn)指血清ALT恢復(fù)至40 U/L以下。

2 結(jié)果

2.1 總體結(jié)果 兩組患者在治療結(jié)束時(shí)(96周)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率均與基線時(shí)有明顯改善,且隨治療時(shí)間延長(4、12、24、48、96周)依次而增加，所有患者治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)突破率均為0。

人像攝影的發(fā)展已經(jīng)步入成熟期，表現(xiàn)在對(duì)于影像內(nèi)涵與表達(dá)的深層次的探究；面對(duì)流行與時(shí)尚、傳統(tǒng)與現(xiàn)代，尋找圖像與人的多種表達(dá)的可能性與更為開放、對(duì)等的交流方式。數(shù)碼化的普及令后期制作更為精進(jìn)和突出。大多數(shù)優(yōu)秀的參賽作品都傾向于創(chuàng)作性、藝術(shù)性，但商業(yè)與藝術(shù)完美融合的精品不多。作品品種略顯單一，婚紗攝影維持著四平八穩(wěn)、鮮艷亮麗的調(diào)子，沒能取得新的突破。人體攝影熱引發(fā)參評(píng)作品中人體攝影數(shù)量明顯增加。

2.3 兩組患者不同時(shí)間HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率 見表2。

CHB抗病毒治療目的是防止疾病持續(xù)性進(jìn)展，阻止或延緩肝硬化或肝功能衰竭，甚至原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)生，清除HBV以實(shí)現(xiàn)CHB治愈仍是未來臨床診治工作中追求的理想目標(biāo)。目前，國際公認(rèn)的抗病毒治療藥物分為兩大類：干擾素類和核苷酸類藥物，因干擾素注射療程長，常會(huì)引起注射部位硬結(jié)、潰瘍，嚴(yán)重者可發(fā)生膿腫和自身免疫皮膚病等，所以限制了其臨床應(yīng)用；因核苷酸類藥物能有效抑制病毒復(fù)制、口服方便、價(jià)格低廉而在臨床廣泛應(yīng)用

。

TDF是核苷酸類似物，是HBV聚合酶的強(qiáng)效抑制劑，而ETV是核苷類似物，兩者分屬不同種類，無交叉耐藥。采用TDF口服后很快水解為替諾福韋，在細(xì)胞內(nèi)被磷酸化為具有活性的產(chǎn)物替諾福韋二磷酸，與5'-三磷酸脫氧腺苷酸競爭，進(jìn)入病毒DNA鏈中，由于其缺乏3'-OH 基團(tuán)導(dǎo)致DNA鏈延長受阻，從而阻斷病毒的復(fù)制。TDF具有高效性，可使HBeAg陽性或陰性的HBV患者迅速獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答和肝功能復(fù)常，同時(shí)也具有高耐藥屏障，在5年以上的長期治療過程中尚未檢測到TDF相關(guān)耐藥基因的出現(xiàn)

，且耐受性和安全性均較好，因此，2014年，TDF被CFDA批準(zhǔn)用于CHB患者抗病毒治療用藥。

3 討論

2.4 兩組患者不同時(shí)間ALT復(fù)常率比較 見表3。

筆者采用TDF挽救治療ETV經(jīng)治失敗的HBV患者，并定期隨訪96周，結(jié)果與以下同類研究數(shù)據(jù)基本相同。李艷樂等

報(bào)道，與野生株相比，不同變異形式的ETV耐藥變異株體外復(fù)制力均下降，TDF可有效抑制ETV耐藥變異株復(fù)制，將是治療ETV耐藥患者的一種很好的選擇。劉潔等

報(bào)道，經(jīng)過144周的臨床觀察，TDF 單藥治療多藥耐藥 CHB 有較顯著臨床療效和較長時(shí)間的安全性。李慧姣等

報(bào)道，對(duì)NAs經(jīng)治耐藥或應(yīng)答不佳的慢性乙型肝炎患者采用TDF治療48周，臨床效果較好，安全性較高，可作為優(yōu)選治療方案。

2.2 兩組患者不同時(shí)間血清HBV DNA不可測率 見表1。

2.5 不良反應(yīng)情況 患者治療期間均有較好的耐受性，均未出現(xiàn)橫紋肌溶解、乳酸酸中毒、惡心嘔吐等嚴(yán)重不良反應(yīng)，無病情加重或死亡。治療前基線時(shí)測得腎功能指標(biāo)血肌酐為(90.2±8.3)μmol/L，治療96周時(shí)為(88.3±9.6)μmol/L，治療前后血肌酐測得值經(jīng)組間比較其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

=0.860，

>0.05)。

ETV是國內(nèi)外最新治療臨床指南推薦的一線強(qiáng)效抗病毒藥物，是一種作用迅速抑制HBV活性強(qiáng)高耐藥基因屏障及安全性良好的抗病毒藥物。其他核酸、核苷酸類藥物如拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)和阿德福韋酯(ADV)由于抑制病毒能力弱，耐藥突變的發(fā)生率高，而不推薦一線使用，但是由于它們上市時(shí)間早、價(jià)格低，目前臨床使用仍相當(dāng)普遍，使其不規(guī)范的序貫或聯(lián)合治療，或部分患者曾自行減量、停藥或間斷服藥等行為的發(fā)生，導(dǎo)致采用挽救方案治療的ETV療效不佳或產(chǎn)生耐藥

，以致患者肝炎癥狀再發(fā)、進(jìn)展，甚至肝衰竭病死。

HBeAg陰轉(zhuǎn)和血清學(xué)轉(zhuǎn)換是HBeAg陽性患者抗病毒治療終點(diǎn)，是停藥的重要指標(biāo) 。本研究顯示兩組患者治療第48、96周HBeAg轉(zhuǎn)陰率和轉(zhuǎn)換率均優(yōu)于治療前。 林厚熊

報(bào)道，使用替諾福韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，有較好的臨床療效及安全性，與本研究結(jié)果基本一致。

本研究顯示，加用或單用TDF治療前后各時(shí)間點(diǎn)ALT復(fù)常率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間各時(shí)間點(diǎn)ALT復(fù)常率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陳若雷

報(bào)道，替諾福韋酯抗病毒48周治療，可有效提高耐藥乙肝患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg陽性血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，改善肝臟功能，且安全性較好，與本研究結(jié)果相似。

因此，秸稈作為一種低碳燃料，是不可多得的綠色可再生能源，在有效的排污保護(hù)措施下，秸稈直燃發(fā)電的發(fā)展將大大提高環(huán)境質(zhì)量。利用秸稈資源直燃發(fā)電，不但可以增加發(fā)電量，緩解部分地區(qū)電力緊張問題，還可以減輕田間焚燒造成的環(huán)境壓力。秸稈直燃發(fā)電后剩余的草木灰，含有豐富的鉀、鈣、鎂等礦物質(zhì)，也可以還田作為農(nóng)作物肥料。此外，利用秸稈直燃發(fā)電可增加就業(yè)崗位，提高就業(yè)率及農(nóng)民收入，創(chuàng)建和諧社會(huì)。

面對(duì)這樣一張“藍(lán)圖”，經(jīng)營十幾年漁需生意的張老板卻有點(diǎn)兒“力不從心”：家里的房屋正在動(dòng)遷，街坊友人沒有空域，龐大的倉儲(chǔ)里多年來林林總總的漁需物件堆積如山，限時(shí)間、限空間處置好所有這些，這讓他如何是好？何年馬月才能夠處置好這些漁需物資？

關(guān)于臨床用藥治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)方面，本研究與Langness等

研究基本相似，50例患者在服用TDF期間均有良好耐受性，未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，也未觀察到骨密度、血磷水平的明顯變化。

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