張可 王金宇 夏翠萍 王中新

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，合肥 230022)

念珠菌血癥(candidiasis/candidemia)是全球醫(yī)院內(nèi)侵襲性真菌感染及住院患者發(fā)病和死亡的主要原因[1-3]。雖然念珠菌血癥的診斷和治療不斷發(fā)展，但其死亡率仍高居不下[4-6]。念珠菌血癥的流行病學(xué)可能會(huì)隨著時(shí)間而變化，并且在不同的地區(qū)和醫(yī)院之間可能有很大的差別[7-8]。由于傳統(tǒng)的微生物學(xué)方法對于明確致病菌種及其藥敏結(jié)果的耗時(shí)較長，相對于后期的精準(zhǔn)性治療，早期及有效的經(jīng)驗(yàn)性治療更加重要。而經(jīng)驗(yàn)性治療依賴于當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)特點(diǎn)，因此有必要對念珠菌臨床分離株的菌種分布和藥敏結(jié)果進(jìn)行持續(xù)的地方性監(jiān)測[9]。本研究通過分析安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院念珠菌血癥分離株的臨床和微生物學(xué)特征，探討念珠菌血癥患者死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素及分離株的藥物敏感性，以改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 設(shè)計(jì)與定義

這是一項(xiàng)對安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年1月—2020年1月的137例≥16歲住院患者念珠菌血癥病例進(jìn)行的回顧性分析，該醫(yī)院是擁有2800張床位的三級甲等醫(yī)院。進(jìn)入醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)，篩選出血培養(yǎng)陽性的念珠菌，多次血培養(yǎng)陽性者僅收錄第一次陽性分離株。念珠菌血癥定義是排除污染可能后，從血培養(yǎng)中至少分離出一種念珠菌陽性。病歷資料不完整者或缺失者除外，共納入137例患者。根據(jù)患者出院時(shí)的結(jié)局將患者分為存活組與死亡組。

1.2 數(shù)據(jù)收集

從醫(yī)院電子病例系統(tǒng)中收集念珠菌血癥年齡、性別、合并癥、住院天數(shù)、ICU入住等人口學(xué)和臨床資料，抗真菌藥種類及治療時(shí)間、置管、手術(shù)、輸血、氣道開放、激素/免疫抑制劑的使用等危險(xiǎn)因素，實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)中收集念珠菌種類及其抗真菌藥物敏感性等微生物學(xué)資料。念珠菌鑒定通過法國生物梅里埃公司的VITEK MS IVD(V 2.0)質(zhì)譜儀，念珠菌體外藥敏試驗(yàn)采用ATB FUNGUS 3試劑盒(法國生物梅里埃公司)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

分類變量報(bào)告為頻率和百分比，而連續(xù)變量報(bào)告為平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x_±s)。連續(xù)變量比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分類變量比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析念珠菌血癥的危險(xiǎn)因素。檢驗(yàn)采用雙尾檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用統(tǒng)計(jì)軟件包IBM SPSS for Windows(版本25)執(zhí)行所有統(tǒng)計(jì)(表1)。

表1 念珠菌血癥的臨床特征及結(jié)局的比較Tab.1 Comparison of clinical features and outcomes of patients with candidemia

2 結(jié)果

2.1 基本資料與科室分布

本研究共納入符合研究標(biāo)準(zhǔn)的念珠菌血癥病例共137例，其中男性79例，占57.7%，女性58例，占42.3%?；颊吣挲g16至88歲，中位年齡為54.0歲。存活71例，死亡66例。將菌株的病區(qū)分布概括為四大科室，ICU 59例(43.1%)、外科共有29例(21.2%)、內(nèi)科共26例(19.0%)及血液/腫瘤科23例(16.8%)，死亡組與存活組在科室分布上的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。

2.2 菌種分布

在所有的念珠菌血癥病例中，36例(26.3%)由白念珠菌引起，95例(73.7%)由非白念珠菌引起，其中光滑念珠菌為念珠菌血癥的優(yōu)勢菌種(30.7%，42/137)，其次為白念珠菌36株(26.3%)，熱帶念珠菌26株(19.0%)，近平滑念珠菌22株(16.1%)，克柔念珠菌9株(6.6%)，其他不太常見念珠菌2株(1.5%)。包括1株清酒念珠菌、1株希木龍念珠菌。其中5例患者(3.6%)血液中感染了1個(gè)以上的念珠菌種，22例(16.1%)患者合并有細(xì)菌血癥。

2.3 抗真菌治療

27.7%(38/137)的患者在發(fā)生念珠菌血癥前預(yù)防性使用了抗真菌藥物，其中89.5%(34/38)的患者使用了三唑類藥。71.5%(98/137)的患者進(jìn)行了抗真菌治療，最常用的抗真菌藥物是伏立康唑(64/98；65.3%)、單用(22/64，34.4%)或聯(lián)合其他抗真菌藥物(42/64，65.6%)，如伊曲康唑、卡泊芬凈、氟胞嘧啶及兩性霉素B等，其中聯(lián)合的非三唑類藥中主要是卡泊芬凈(18/98，18.4%)。

2.4 抗真菌藥物敏感性

62.8%(86/137)的念珠菌對所有抗真菌藥物均敏感，光滑念珠菌，熱帶念珠菌，白念珠菌對氟康唑的耐藥率分別為11.9%，11.5%和8.3%。熱帶念珠菌對抗真菌藥物的耐藥率最高，其對伊曲康唑、伏立康唑的耐藥率分別高達(dá)23.1%和15.4%，僅1株光滑念珠菌與1株克柔念珠菌對兩性霉素B耐藥，其他2株不常見念珠菌對幾種抗真菌藥均敏感。與白念珠菌相比，熱帶念珠菌與光滑念珠菌的耐藥率更高。共12株念珠菌對兩種及兩種以上抗真菌藥物耐藥(表2)。

表2 不同菌種的抗真菌藥物耐藥率的比較[n(%)]Tab.2 Comparison of antifungal drug resistance rates of different strains[n(%)]

2.5 危險(xiǎn)因素分析

單因素分析結(jié)果中(表1)，患有糖尿病(P＜0.001)、心功能不全(P=0.016)、低蛋白血癥(P=0)、休克(P=0.016)可增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。兩組患者有無輸血的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但死亡組的輸血次數(shù)2.5(0,9.0)次高于存活組的輸血次數(shù)1(0，5.0)次，輸血次數(shù)在兩組間的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)。此外，深靜脈置管(P＜0.001)、氣道開放(P=0.003)、激素/免疫抑制劑的使用(P=0.035)亦可增加念珠菌血癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。針對患者的預(yù)防性抗真菌治療相對于血培養(yǎng)結(jié)果回歸后的確定性抗真菌治療結(jié)果的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028)。將單因素分析中P＜0.05的項(xiàng)目納入二元多因素logistic回歸分析，結(jié)果如表3，糖尿病、低蛋白血癥、深靜脈置管、激素/免疫抑制劑的使用、預(yù)防性抗真菌治療的P值＜0.05，其中前四項(xiàng)的OR值＞1，而預(yù)防性抗真菌治療的OR值＜1。

3 討論

念珠菌血癥是一種高危疾病，其死亡率高達(dá)30%～45%[10]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)和外科手術(shù)的復(fù)雜性等增加了各種類型患者念珠菌血流感染的風(fēng)險(xiǎn)，而且其流行病學(xué)特征可能與地域、患者年齡、醫(yī)療操作和抗真菌藥物的使用等因素有關(guān)[7-8,11]，所以明確不同地區(qū)的念珠菌血癥的死亡危險(xiǎn)因素，有助于識別高?；颊?，減少其對于危險(xiǎn)因素的暴露，并盡早進(jìn)行抗真菌治療，從而改善念珠菌血癥患者的預(yù)后。

在過去幾十年里，主要引起念珠菌血癥的優(yōu)勢菌種是白念珠菌，但最近的研究表明，非白念珠菌已經(jīng)成為念珠菌血癥中最常見的菌種[12-14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，念珠菌血癥的病原菌中，非白念珠菌比例居高，熱帶念珠菌的分離率居于光滑念珠菌與白念珠菌之后，但對抗真菌藥物的耐藥率最高，唑類藥物的耐藥性主要發(fā)生在熱帶念珠菌與光滑念珠菌。該院念珠菌血癥患者總死亡率為48.2%，高于法國[15](30.9%)、意大利[16](35%)、秘魯[17](39.6%)，并與最近國內(nèi)的報(bào)告[18-19]基本一致。念珠菌血癥患者的死亡率因病區(qū)而異。Bassetti等[20]研究已揭示，住在ICU病區(qū)和內(nèi)科病區(qū)的患者有更高的死亡率。該院ICU病房中患者的死亡率為56.1%，其次是內(nèi)科患者(21.2%)，而外科患者的死亡率最低，這可能是由于內(nèi)科和ICU病區(qū)患者的疾病嚴(yán)重、合并癥多和一般情況較差。與最近亞洲的一項(xiàng)大規(guī)模研究的結(jié)果一致的是，熱帶念珠菌是血液/腫瘤科的念珠菌血癥患者分離率最高的菌種[21]，主要與化療誘發(fā)中性粒細(xì)胞減少有關(guān)[22]。

近年來，念珠菌血癥的臨床危險(xiǎn)因素被人們廣泛研究，包括糖尿病、低蛋白血癥、腎衰竭、感染性休克、合并菌血癥、透析、機(jī)械通氣、氣管插管、激素使用和留置深靜脈管等[19,23-26]。不同研究納入的研究對象、疾病嚴(yán)重程度、菌種構(gòu)成等均存在差異，故研究結(jié)果可能存在差異。本研究通過多因素logistic回歸分析，揭示了糖尿病、低蛋白血癥、深靜脈置管和激素/免疫抑制劑的使用，是獨(dú)立影響念珠菌血癥患者死亡的因素，高糖環(huán)境中，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞反應(yīng)力和殺傷力降低[27]，低蛋白血癥、激素/免疫抑制劑會(huì)造成免疫功能紊亂，深靜脈置管易發(fā)生機(jī)會(huì)性感染從而引起念珠菌血癥。有國外文獻(xiàn)報(bào)道，預(yù)防性抗真菌治療與念珠菌血癥患者的死亡關(guān)聯(lián)較小[24]，但與國內(nèi)研究一致的是[28-29]，預(yù)防性抗真菌治療是念珠菌血癥的保護(hù)因素，這主要與臨床醫(yī)師對念珠菌血癥高?；颊叩脑缙谧R別密切相關(guān)。雖然念珠菌血癥早期充分的抗真菌治療可以改善預(yù)后，但其具體治療效果取決于念珠菌潛在的真菌藥物敏感性[30]。本研究中沒有對患者疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行區(qū)分，也沒有對不同菌種各自的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行闡述，仍需要進(jìn)一步的研究來明確，并確定更加有效的治療策略，以更好地治療念珠菌血癥患者。

綜上所述，念珠菌血癥科室分布廣泛，多病共存，分離株耐藥率高。非白念珠菌已經(jīng)超越白念珠菌，成為念珠菌血癥日益重要的原因之一。念珠菌血流感染不僅僅發(fā)生于ICU，各科室的醫(yī)師均應(yīng)加強(qiáng)對病房內(nèi)念珠菌血癥的關(guān)注。明確念珠菌血癥死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素，減少患者對其暴露，并進(jìn)行合適且有效的早期經(jīng)驗(yàn)性治療，可有效改善預(yù)后。