術(shù)前血清白蛋白-堿性磷酸酶比值在胃癌預(yù)后評估中的價(jià)值

陳智良，費(fèi)素娟，郭雅慧，房鈺

作者單位：徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 徐州 221000

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的腫瘤之一，是起源于胃黏膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，絕大多數(shù)是腺癌。它是第五大最常見的惡性腫瘤，也與癌癥相關(guān)的死亡的第三大主要原因［1］。由于缺乏胃癌特有的臨床癥狀，通常被診斷為晚期或轉(zhuǎn)移期病人，盡管開發(fā)了新的外科手術(shù)技術(shù)、化學(xué)療法和放射線治療，但由于預(yù)后不良，該病已成為極為致命的疾?。?］。目前，針對轉(zhuǎn)移性胃癌包括化學(xué)療法和靶向治療。一線治療的反應(yīng)率介于27%至54%之間［3-4］。因此，應(yīng)探索一種簡單、低成本的方法來評估胃癌的預(yù)后。

已經(jīng)提出了多種血清標(biāo)志物來預(yù)測胃癌病人的生存，例如，血小板與淋巴細(xì)胞之比（PLR）、中性白細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR）、纖維蛋白原［5-8］。最近，提出了一種新的標(biāo)志物白蛋白與堿性磷酸酶比率（AAPR），并據(jù)報(bào)道與多種惡性腫瘤，包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），乳腺癌和肝細(xì)胞癌（HCC）的生存相關(guān)［9-11］，而在胃癌中尚未充分探討術(shù)前AAPR 的預(yù)后價(jià)值。因此，本研究旨在探討術(shù)前AAPR 對行胃癌手術(shù)病人總生存期的影響。同時(shí)比較AAPR 與全身炎癥反應(yīng)的兩個(gè)代表NLR 與PLR 對于胃癌生存結(jié)果的評估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析于2016 年3 月至2019年12 月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院普外科實(shí)施胃癌根治術(shù)的胃腺癌病人396 例，根據(jù)病人具體情況，9例在胃癌根治性手術(shù)的基礎(chǔ)上實(shí)行肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)。其中307例行腹腔鏡手術(shù)，89例行開腹手術(shù)；41例行畢羅Ⅰ式，178 例行畢羅Ⅱ式，177 例行Rouxen-Y 式消化道重建。男性291 例，女性105 例。年齡范圍為28～86歲，年齡59.9歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：病例資料完整；病人或近親屬知情同意；經(jīng)胃鏡及病理確診為胃腺癌病人；無合并其他惡性腫瘤；術(shù)前未行放療和化療；否認(rèn)吸煙史；手術(shù)均R0 切除，D2 根治（手術(shù)質(zhì)量控制：主刀醫(yī)師均副高職稱兩年以上，按D2 根治原則實(shí)施手術(shù)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有甲狀旁腺功能亢進(jìn)或減退；伴有膽結(jié)石、肝囊腫、肝硬化等肝膽系統(tǒng)疾病合并佝僂病，軟骨病等骨骼系統(tǒng)疾病；合并其他惡性腫瘤；術(shù)前服用他汀類藥物；合并免疫系統(tǒng)疾??；存在血栓疾病史；術(shù)前無法進(jìn)食或進(jìn)食較差或術(shù)前進(jìn)行腸內(nèi)或靜脈營養(yǎng)支持者；隨訪結(jié)果缺失。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 血樣收集 采集胃癌病人術(shù)前1 周內(nèi)外周靜脈血，行血常規(guī)、CRP、生化全套、凝血功能等檢查，所有項(xiàng)目均在清晨空腹?fàn)顟B(tài)抽取。使用全自動(dòng)生化檢測儀器，以及廠家和試劑項(xiàng)目提供的有效參數(shù)，采用速率法檢測術(shù)前血清ALB 及ALP 水平。ALB 正常值為35～50 g/L，ALP 正常值為42～128 U/L。

1.3 方法 AAPR 的計(jì)算根據(jù)血清白蛋白（ALB）和堿性磷酸酶（ALP）計(jì)算AAPR 值，公式為：AAPR=ALB（g/L）/ALP（U/L）。根據(jù)術(shù)前AAPR 值與病人隨訪生存狀態(tài)構(gòu)建5 年時(shí)依性ROC 曲線，選取約登指數(shù)最高的臨界值作為AAPR 的分組標(biāo)準(zhǔn)，AAPR 的最佳截?cái)嘀禐?.586，將AAPR≥0.586 定義為AAPR升高組，AAPR＜0.586定義為AAPR 降低組。胃癌分期參考美國癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）胃癌TNM 分期（2017年第8版）［12］。

1.4 隨訪 所有病人均獲術(shù)后隨訪，隨訪方式為定期電話、病人門診復(fù)查或上門方式進(jìn)行隨訪，記錄時(shí)間為手術(shù)時(shí)間至末次隨訪或死亡的時(shí)間。術(shù)后3個(gè)月開始術(shù)后第1次隨訪，術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1 次，5 年內(nèi)每6 個(gè)月隨訪1 次。隨訪項(xiàng)目包括血常規(guī)、生化、胸腹盆腔CT、腫瘤標(biāo)志物和胃鏡檢查等。隨訪截止時(shí)間為2020年10月31日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan Meier 法和Log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，將單因素分析中P＜0.05 的因素納入Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。采用時(shí)間依賴性ROC 曲線比較AAPR、PLR、NLR 以及聯(lián)合診斷的預(yù)后價(jià)值。使用R 軟件（version 3.6.0）Survival-ROC 包進(jìn)行時(shí)間依賴性ROC 曲線的繪制，同時(shí)獲得各指標(biāo)最佳截?cái)嘀?。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 最佳截?cái)嘀?腫瘤長徑、白蛋白、堿性磷酸酶、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、NLR、PLR、單核細(xì)胞、血小板、AAPR 的最佳截?cái)嘀捣謩e為3.4 cm、42.1 g/L、61 U/L、3.24×109/L、1.6×109/L、1.97、112.73、0.41×109/L、308×109/L、0.586。見表1。

表1 胃癌病人5年生存率下的各指標(biāo)最佳截?cái)嘀?/p>

2.2 AAPR 與臨床病理特征的相關(guān)性 AAPR 與胃癌病人的腫瘤浸潤程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、神經(jīng)或脈管侵犯、腫瘤長徑、年齡、白蛋白、堿性磷酸酶、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、NLR、PLR、均有關(guān)（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

表2 胃癌病人白蛋白與堿性磷酸酶比率（AAPR）與臨床病理資料的相關(guān)性/例（%）

續(xù)表2 胃癌病人白蛋白與堿性磷酸酶比率（AAPR）與臨床病理資料的相關(guān)性/例（%）

2.3 胃癌病人術(shù)后生存的單因素和多因素分析單因素分析結(jié)果顯示，手術(shù)方式、術(shù)后有無化療、腫瘤浸潤程度、淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移、TNM 分期、神經(jīng)或脈管有無侵犯、腫瘤長徑、年齡、白蛋白、堿性磷酸酶、淋巴細(xì)胞、NLR、PLR、血小板、AAPR 的5 年生存率均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），結(jié)果見表3；將單因素分析中P＜0.05 的因素納入到多因素分析中，多因素分析結(jié)果顯示術(shù)后有無化療、手術(shù)方式、TNM分期、腫瘤浸潤程度、PLR、AAPR 均是影響胃癌病人預(yù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。結(jié)果見表4。AAPR≥0.586 的病人5 年累積生存率高于AAPR＜0.586 的病人（86.7%比41.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=47.57，P＜0.05）。

表3 胃癌病人的單因素分析結(jié)果

續(xù)表3 胃癌病人的單因素分析結(jié)果

表4 胃癌病人的多因素分析結(jié)果

2.4 AAPR、PLR、NLR 以及聯(lián)合診斷預(yù)測胃癌預(yù)后能力的比較 AAPR 預(yù)測5 年胃癌病人生存率的AUC 值為0.64，95%CI（0.58，0.69），靈敏度為58.55%，特異度為67.28%；PLR 預(yù)測5 年胃癌病人生存率的AUC 值為AUC 值0.58，95%CI（0.53，0.64），靈敏度為76.50%，特異度為40.74%；NLR 預(yù)測5 年胃癌病人生存率的AUC 值為0.55，95%CI（0.50，0.61），靈敏度為58.12%，特異度為54.94%；AAPR 預(yù)測5 年胃癌病人生存率的AUC 值高于PLR與NLR。將AAPR、PLR、NLR 綜合成為聯(lián)合指標(biāo)時(shí)，聯(lián)合診斷的AUC 值為0.65，95%CI（0.59，0.70），靈敏度為61.11%，特異度為65.43%。

3 討論

胃癌是一種侵襲性腫瘤，其生物學(xué)特征取決于病人的種族，腫瘤位置，腫瘤類型和遺傳狀況。目前癌癥分期的準(zhǔn)確性被認(rèn)為是治療癌癥的基石，美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）的腫瘤-淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（TNM）分類已經(jīng)運(yùn)用在多種腫瘤分期上，腫瘤的預(yù)后往往取決于腫瘤的分期。同時(shí)手術(shù)前的準(zhǔn)確分期將對于胃癌的治療也至關(guān)重要，以便實(shí)行針對性的治療及病情的評估。然而通過影像學(xué)進(jìn)行分期常常低估腫瘤轉(zhuǎn)移性風(fēng)險(xiǎn)，加上人們對胃癌異質(zhì)性生物學(xué)了解尚不充分，阻礙了有效治療方案的發(fā)展，病人預(yù)后得不到改善。因此越來越多的研究致力于胃癌基礎(chǔ)研究。血液學(xué)標(biāo)志物較易獲得，同時(shí)低成本的血液學(xué)標(biāo)志物會(huì)是癌癥流行病學(xué)領(lǐng)域研究的理想生物標(biāo)志物。

白蛋白是血漿中最豐富的蛋白質(zhì)，在肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成。白蛋白是一個(gè)球型蛋白質(zhì)，包含585 種氨基酸和三個(gè)大小相似的結(jié)構(gòu)域，每個(gè)結(jié)構(gòu)域又包含兩個(gè)亞級結(jié)構(gòu)域。ALB 與全身炎癥反應(yīng)相關(guān)，可以用于評估人體的營養(yǎng)狀況，同時(shí)被發(fā)現(xiàn)在維持DNA 復(fù)制及促進(jìn)細(xì)胞增殖中起作用［13］。有研究表明，ALB 可以對致癌物可以發(fā)揮抗氧化作用，并調(diào)節(jié)全身和器官或組織特異性免疫反應(yīng)［14］。一個(gè)在大樣本的研究中發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行胃腸道手術(shù)時(shí)，術(shù)前白蛋白水平的降低不僅僅是術(shù)后易出現(xiàn)心肺疾病、傷口裂開、深靜脈血栓等并發(fā)癥［15-16］，低白蛋白提示病人術(shù)后遠(yuǎn)期生存率降低［17］。

堿性磷酸酶（ALP）屬磷酸單酯水解酶，是一組特異的磷酸酯酶，主要功能是去磷酸基團(tuán)。該酶廣泛分布于人體多種組織及器官中，主要集中在肝臟，骨骼和腎臟和胎盤中。ALP 如何影響癌癥預(yù)后機(jī)制尚不明確，起初由Kojima 等［18］報(bào)道了具有艾氏腹水的小鼠肝臟中ALP 活性有顯著變化，表明肝臟ALP 活性升高與癌細(xì)胞增殖之間存在聯(lián)系，后續(xù)有研究表明ALP 水平可能與晚期腫瘤狀態(tài)有關(guān)，癌細(xì)胞核仁中ALP 具有較高活性，并且ALP 的高活性增加癌細(xì)胞的增殖［19］。Ail Aminian 等［20］報(bào)道了術(shù)前食管癌病人中ALP 水平的升高提示可能出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此ALP 水平可能是腫瘤增殖的敏感指標(biāo)。國內(nèi)外多項(xiàng)研究揭示了血清ALP 水平的高低可以作為前列腺癌［21］、食管癌［22］、胰腺癌［23］、乳腺癌［24］等多種惡性腫瘤獨(dú)立預(yù)測生存水平因子。同樣在胃癌方面，監(jiān)測血清ALP 可以評估術(shù)前胃癌病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［25］，較高的ALP 值預(yù)示胃癌病人整體生存率降低。

因此，ALB 和ALP 在腫瘤進(jìn)展中起重要作用。而來自ALB和ALP的AAPR可能會(huì)擴(kuò)大這些分子的預(yù)后價(jià)值，特別是通過反映低ALB 水平和高ALP 水平的不利影響。首先由Anthony 等［10］報(bào)道首先提出AAPR是HCC病人獨(dú)立的預(yù)后因素。而后有研究表明在已轉(zhuǎn)移的鼻咽癌病人中較低的AAPR 值提示病人免疫力低下及可能合并有骨轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移［27］，在上尿路上皮癌（UTUC）病人中，AAPR 值可以作為危險(xiǎn)因素分層因子，指導(dǎo)后續(xù)治療方案［28］。根據(jù)ALB和ALP 計(jì)算得出的AAPR 可能反映癌癥病人的營養(yǎng)狀況和免疫反應(yīng)，從而可以預(yù)測癌癥病人的生存率。AAPR 是一種低成本，無創(chuàng)且易于獲得的方法，可對病人進(jìn)行分層并有利于病人的治療。低AAPR與生存期差有關(guān)，因此低AAPR 的病人可能需改善營養(yǎng)狀況并接受相關(guān)治療。此外，對于這些病人，可以提供輔助治療和更持久的隨訪。

本研究的不足：（1）本研究是回顧性的，可能導(dǎo)致選擇偏見。（2）本研究從一個(gè)中心提取數(shù)據(jù)，樣本量相對較少。AAPR 的最佳臨界值仍然需要驗(yàn)證。因此，有必要進(jìn)行大規(guī)模的多中心研究。（3）本研究以術(shù)前AAPR 為中心，但是沒有評估AAPR 的動(dòng)態(tài)變化。最后，今后需要更多的基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探討癌癥病人生存之間AAPR的確切機(jī)制。