葉蘊瑤，韓高華，徐 潔，李祎萍，張思慧

（泰州市人民醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 泰州 225300）

免疫檢查點抑制劑是惡性腫瘤治療的重要突破，特別是對于晚期腫瘤而言，它改變了惡性腫瘤的治療模式，提高了患者的生存期。但會引起一系列自身免疫性疾病和炎癥性疾病，即免疫治療相關(guān)副反應(yīng)（irAEs）[1]。

針對程序性死亡蛋白1（programmed cell death 1,PD-1）/程序性死亡蛋白配體1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）抑制劑是目前臨床最常用的免疫檢查點抑制劑，在使用抗PD-1/PD-L1抗體治療的患者中，任何級別和高級別的irAEs發(fā)生率分別為64%和15～20%[2]，它可以累及任何一個器官或系統(tǒng)，內(nèi)分泌腺、胃腸道、肺、皮膚、肝臟最常受累，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、腎臟、眼較少受累[3]。irAEs大多是短暫和輕微的，且較傳統(tǒng)化療而言，發(fā)生率相對較低，暫停ICI治療和免疫抑制可以成功逆轉(zhuǎn)多數(shù)副反應(yīng)，但某些副反應(yīng)，如免疫性心臟毒性、免疫性神經(jīng)毒性，間質(zhì)性肺炎致死率較高，可導(dǎo)致器官功能的永久損害，死亡率高達45%[4]。irAEs的臨床特征相對隱匿，影像學(xué)改變不典型，早期難以發(fā)現(xiàn)，但進展迅速。特別是在目前免疫聯(lián)合治療模式廣泛應(yīng)用的背景下，某些癥狀體征往往被忽略或遮蓋。因此，臨床醫(yī)生了解irAEs的表現(xiàn)形式、臨床演變，對于早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)，避免嚴(yán)重副反應(yīng)的發(fā)生至關(guān)重要。

本研究納入了近2年我科收治的采用免疫聯(lián)合治療或免疫單藥治療的晚期惡性腫瘤患者，分析了irAEs的類型及發(fā)生率，采取的治療措施及其預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 臨床資料選取2020年1月～2022年1月我科行免疫聯(lián)合治療或單免疫治療的50例患者，肺癌13例（其中小細(xì)胞肺癌3例，非小細(xì)胞肺癌10例），食管癌9例，腎癌2例，膽管癌1例，胰腺癌3例，乳腺癌3例，卵巢癌2例，惡性黑色素瘤4例，肝細(xì)胞肝癌5例，胃癌5例，結(jié)腸癌3例。所有患者均為惡性腫瘤晚期，基線檢查排除免疫治療禁忌，ECOG評分0～2分。

1.2 方法本研究納入患者采用免疫聯(lián)合治療（化療或靶向治療）或行免疫單藥治療，直至病情進展或不可耐受副反應(yīng)。均采用PD-1治療，包括特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、帕博利珠單抗。采用的免疫治療方式為特瑞普利單抗240mg靜滴q3w（15例），信迪利單抗200mg靜滴q3w（7例），卡瑞利珠單抗靜滴200mg q3w（16例），帕博利珠單抗靜滴200mg（12例）。結(jié)合患者臨床檢查及既往病史，排除其他藥物（化療及靶向）引起的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

本組患者的中位年齡為52歲（32～83歲），男性38名（76%），所有患者均為IV期，有胸部放療史5例（10%），行二線或三線治療46例、一線治療4例，采用單藥PD-1單藥共12例，采用PD-1聯(lián)合化療13例，PD-1聯(lián)合靶向治療25例。接受免疫治療的中位治療時間為8.3周期。50例接受免疫治療的患者中，20例出現(xiàn)irAEs，其中特瑞普利單抗有5例出現(xiàn)irAEs，發(fā)生率為33.3%（5/15）,卡瑞利珠單抗有8例出現(xiàn)irAEs，發(fā)生率為50%（8/16），帕博利珠單抗有3例出現(xiàn)irAEs，發(fā)生率為25%（3/12）,信迪利單抗有4例出現(xiàn)irAEs，發(fā)生率為57.1%（4/7）。在研究總?cè)巳褐校?3例（26%）出現(xiàn)甲狀腺功能減退，3例（6%）免疫性肺炎，1例（2%）免疫性肝炎，1例（2%）III°房室傳導(dǎo)阻滯，1例（2%）糖尿病酮癥酸中毒，1例（2%）動眼神經(jīng)炎，7例（14%）出現(xiàn)反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥，均為卡瑞利珠單抗所致。甲狀腺功能減退出現(xiàn)的中位時間為ICI治療后10周，予以左旋甲狀腺素片對癥治療同時繼續(xù)免疫治療患者耐受性好。3例出現(xiàn)免疫性肺炎者均有胸部放療史。2例為II級免疫性肺炎，經(jīng)積極抗感染、激素治療后好轉(zhuǎn)未再行免疫治療。1例為IV級免疫性肺炎，因呼吸困難入院，入院即出現(xiàn)呼吸衰竭，病情進展迅速，入院當(dāng)日患者死亡，見圖1。1例采用單藥免疫治療，ICI治療7周后出現(xiàn)免疫性肝炎，經(jīng)大劑量激素治療后好轉(zhuǎn)，6周后恢復(fù)免疫治療，耐受性良好。1例免疫性心肌炎，在首次ICI治療后4周出現(xiàn)，心電圖示III°房室傳導(dǎo)阻滯，經(jīng)大劑量激素及心臟起搏器置入治療后好轉(zhuǎn)，永久停用免疫治療，見圖2。1例患者基線無糖尿病，治療22周后（單藥免疫維持階段）出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒，經(jīng)積極補液等支持治療后好轉(zhuǎn)，持續(xù)使用胰島素控制血糖，4周后恢復(fù)免疫治療，耐受性良好。1例患者ICI治療后22周出現(xiàn)動眼神經(jīng)炎，表現(xiàn)為復(fù)視，右眼球運動受限，經(jīng)激素、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)繼續(xù)免疫治療。具體見表1。

圖1 3例免疫性肺炎胸部CT

圖2 1例免疫性心肌炎

表1 20例免疫相關(guān)副反應(yīng)患者臨床特征

3 討論

免疫檢查點抑制劑ICIs治療是腫瘤治療的里程碑。ICIs通過抑制免疫應(yīng)答的內(nèi)在下調(diào)因子，從而增強宿主對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。PD-1抑制劑在臨床中得到了廣泛應(yīng)用。目前，除了進口的PD-1抑制劑，國產(chǎn)PD-1抑制劑特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗等相繼在國內(nèi)上市，患者有了更多的治療選擇。由于免疫治療獨特的作用機制，其毒性表現(xiàn)形式也有別于傳統(tǒng)的化療、放療、靶向治療。但臨床研究及真實世界研究中關(guān)于irAEs的發(fā)生率數(shù)據(jù)差異較大，一項真實世界研究數(shù)據(jù)顯示來自ICIs單藥的任何級別的irAEs的發(fā)生率高達90%[5]，另一項Betrand等的meta分析顯示，PD-1的總發(fā)生率超過27～78%[6]。除了瘤種的差異外，不同的藥物在irAEs的發(fā)生率及毒性譜方面也存在一定的差異。阿替利珠單抗引起甲狀腺功能減退、消化道副反應(yīng)風(fēng)險較高，帕博利珠單抗引起肺毒性及肝毒性發(fā)生率較高[7]。除此外，人種差異、疾病發(fā)展階段、既往治療、基礎(chǔ)疾病均會對ICI毒副反應(yīng)的發(fā)生率及毒性譜產(chǎn)生影響。

本研究納入50例我科近2年來收治的采用PD-1治療（包括免疫單藥及免疫聯(lián)合治療）的惡性腫瘤患者，irAEs的發(fā)生率為40%（20/50）,與既往報道相比，發(fā)生率相對稍低。這可能源于本研究多數(shù)患者采用免疫聯(lián)合治療，某些副反應(yīng)諸如惡心嘔吐、腹瀉、血小板下降與化療副反應(yīng)無法鑒別，故未納入副反應(yīng)統(tǒng)計中。本研究中的ICI的毒性譜涉及內(nèi)分泌、肺、心臟、肝臟、皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)。其中，發(fā)生率最高的為甲狀腺功能減退，并且我們發(fā)現(xiàn)在這些患者中大都出現(xiàn)TSH一過性的升高后很快轉(zhuǎn)別為甲狀腺功能減退，這與文獻報道一致。內(nèi)分泌毒性是ICI最常見的毒性反應(yīng)之一[8]，受ICI影響的最常見內(nèi)分泌器官為甲狀腺，通常表現(xiàn)為甲狀腺功能減退，有研究顯示80%的患者經(jīng)歷最初的臨床或亞臨床甲狀腺毒癥后轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退，轉(zhuǎn)變中位時間為4～7周，提示其發(fā)生機制為甲狀腺損傷引起的甲狀腺炎。本研究中甲狀腺功能減退患者均未出現(xiàn)明顯臨床癥狀，可能與定期甲狀腺功能監(jiān)測及即時干預(yù)有關(guān)，免疫治療均繼續(xù)且未出現(xiàn)不良后果。1例基線無糖尿病患者出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒，其繼發(fā)于胰島素缺乏性糖尿?。╥nsulin-deficient diabetes,IDD），是一種罕見但致命性的內(nèi)分泌副反應(yīng)，高血糖進展迅速，很快進展為胰島素缺乏癥狀，若無胰島素即時干預(yù)，很快進展為糖尿病酮癥酸中毒。在1項包含46例IDD的研究中，有71%（32/46）均發(fā)展為糖尿病酮癥酸中毒才被診斷，可見其進展迅速[9]。本研究中1例患者出現(xiàn)免疫性心肌炎，在進行第二周期化療聯(lián)合免疫治療前常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白異常升高，患者無任何不適，心電圖示完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，心臟彩超無異常發(fā)現(xiàn)。10小時后患者突然出現(xiàn)胸悶，頻死感及暈厥，心電圖檢查示III°房室傳導(dǎo)阻滯。免疫性心肌炎發(fā)病率約為1～2%，但死亡率高達27～46%[10]。聯(lián)合ICI治療的患者預(yù)后更差，死亡率高達76%。心肌肌鈣蛋白是一種最為有效的心肌損傷標(biāo)志物，對心肌炎的敏感性高達94～100%。此外腦利鈉肽（n末端前）及肌酸激酶同工酶異常及重復(fù)心電圖有助于早期診斷ICI免疫性心肌炎，心電圖表現(xiàn)可見嚴(yán)重傳導(dǎo)系統(tǒng)疾?。ㄈ缤耆孕呐K傳導(dǎo)阻滯）和室性心動過速。該例患者的診治提示在ICI治療期間的每次就診中，無論患者有無臨床癥狀，都應(yīng)進行仔細(xì)的體格檢查及實驗室檢查。本研究中唯一的死亡病例為1名免疫性肺炎患者，為食管癌晚期患者，既往有胸部放療史，放療期間出現(xiàn)過放射性肺炎，放療結(jié)束后半年開始行卡瑞利珠單抗免疫治療，但治療18周后即因免疫性肺炎而死亡。本研究中3例放射性肺炎患者雖診斷及治療經(jīng)過不同，但既往均有胸部放療史，放射治療聯(lián)合免疫治療的協(xié)同效應(yīng)已在多個臨床試驗和病例報告中顯示。但胸部放療與PD-1抑制劑引起的重疊肺毒性是值得關(guān)注的一個重要問題。還可能引起一種獨特的肺炎模式——放射回憶肺炎（radiation recall pneumonitis，RRP），即在患者先前照射野出現(xiàn)炎癥。

irAEs的早期診斷對于后續(xù)的治療至關(guān)重要，但診斷的困難在于這些癥狀常常與癌癥相關(guān)或其治療相關(guān)的并發(fā)癥重疊。治療的核心為免疫抑制治療。最為有效的藥物為糖皮質(zhì)激素，但對于某些特殊人群，如糖尿病患者、消化道潰瘍病史患者等，糖皮質(zhì)激素的使用可能會加重基礎(chǔ)疾病，甚至引發(fā)其他并發(fā)癥，需要密切監(jiān)測。

綜上所述，隨著聯(lián)合免疫治療時代的到來，免疫治療的應(yīng)用范圍和治療人群不斷擴大。影響多個器官的irAEs已成為ICIs應(yīng)用前景的主要障礙。但本研究僅為小樣本研究，存在一定的研究偏倚。還需要大樣本研究，進一步深入探討免疫治療的毒性譜及各類型PD-1毒性譜的差異。對于irAEs的管理，特別是早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)，能使患者從免疫治療中獲得最大的臨床效益。