潘美伯 王 玢 王 慧 劉才艷 任敏潔 董銀鳳

(南京中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，南京 210023)

腦卒中(stroke)是嚴(yán)重威脅人類生命健康的重大疾病之一。近年來，其發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)不斷升高，是我國居民的第三位死亡原因[1]。其中，缺血性腦卒中(ischemic stroke)占三級(jí)醫(yī)院卒中住院患者的81.9%[2]，具有高發(fā)病率、高致死率、高致殘率及并發(fā)癥多等特點(diǎn)。卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是腦卒中后最常見的并發(fā)癥，約1/3的腦卒中患者合并PSD，并明顯增加腦卒中的病死率及疾病負(fù)擔(dān)[3]。目前，PSD的病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜不清，針對(duì)PSD的防治尚缺乏明確有效的個(gè)體化干預(yù)策略。

為了深入研究闡明PSD的病理機(jī)制以及干預(yù)效果，目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)用最廣泛的大鼠PSD模型主要包括缺血性卒中后進(jìn)行孤養(yǎng)并給予慢性溫和不可預(yù)知性應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)及缺血性卒中后孤養(yǎng)聯(lián)合慢性束縛應(yīng)激(chronic restraint stress，CRS)兩種[4]。各種模型制備方式各有特點(diǎn)，干預(yù)時(shí)間長短不一，形成抑郁樣癥狀的嚴(yán)重程度不盡相同。選擇與PSD的臨床病理變化相似、穩(wěn)定性好、便于操作的大鼠PSD模型對(duì)揭示其病理機(jī)制及藥物評(píng)價(jià)研究至關(guān)重要。網(wǎng) 狀Meta分析可通過綜合分析比較不同干預(yù)措施并對(duì)其進(jìn)行量化統(tǒng)計(jì)分析，并根據(jù)結(jié)局指標(biāo)的效果進(jìn)行排序選出最優(yōu)方案。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析比較各種PSD模型制備方法的有效性差異，以期為大鼠PSD模型的選擇與應(yīng)用提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索維普、萬方、知網(wǎng)、Sinomed、Pubmed、WOS、Embase數(shù)據(jù)庫，采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建立到2020年8月22日。中文檢索關(guān)鍵詞為：腦卒中、腦缺血、缺血性腦卒中、大鼠、抑郁、卒中后抑郁、造模方法。英文檢索關(guān)鍵詞為：stroke，strokes，rat，rats，depress*，animal model。以Pubmed為例，詳細(xì)檢索式見圖1。

圖1 Pubmed數(shù)據(jù)庫檢索策略Fig.1 Retrieval strategy of Pubmed databases

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不限制盲法的中英文文獻(xiàn)；②研究對(duì)象：SD大鼠或Winster大鼠；③干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組建立卒中后抑郁模型，對(duì)照組為缺血性腦卒中組，不限制造模持續(xù)時(shí)間；④結(jié)局指標(biāo)：體重(body weight，BW)、糖水偏好實(shí)驗(yàn)(sucrose preference test，SPT)、曠場實(shí)驗(yàn)(open field test，OFT)水平運(yùn)動(dòng)評(píng)分和曠場實(shí)驗(yàn)垂直運(yùn)動(dòng)評(píng)分，納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)均可提取。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)： ①實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不符；②模型制備方法不詳；③對(duì)照組為非缺血性腦卒中組；④不包含結(jié)局指標(biāo)或結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整；⑤實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)未采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；⑥重復(fù)發(fā)表的中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取由雙人完成：①通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要排除明顯與該文研究不符的文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)通過全文閱讀根據(jù)納入或排除標(biāo)準(zhǔn)排除文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)提?。合扔梢幻芯空邔?shù)據(jù)提取并且錄入表格中，再由另一名研究者對(duì)提取數(shù)據(jù)核對(duì)以確保準(zhǔn)確性；③文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取階段若有分歧或存在爭議交由通訊作者裁決。納入文獻(xiàn)一般資料，包括標(biāo)題、第一作者、年份、大鼠種屬、體重、數(shù)量、性別、造模方式、觀察結(jié)局指標(biāo)、評(píng)價(jià)的時(shí)間、文獻(xiàn)質(zhì)量等。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究中心(the Systematic Review Centre for Laboratory Animal Experimentation，SYRCLE)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(SYRCLE’s risk of bias tool for animal studies)[5]，針對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。SYRCLE工具共包括10個(gè)條目，22個(gè)亞條目，涉及的偏倚類型包括選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、報(bào)告偏倚和其他偏倚，適用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。該評(píng)估工具中10個(gè)條目的評(píng)估結(jié)果最終以“Low” “High” 和“Unclear”表示，其中“Low”代表低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，“High”代表高風(fēng)險(xiǎn)偏倚，“Unclear”代表不確定風(fēng)險(xiǎn)偏倚。若6項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)偏倚均為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，則文獻(xiàn)質(zhì)量A級(jí)；若有一項(xiàng)或以上為中偏倚風(fēng)險(xiǎn)，則記為B級(jí)；只要有一項(xiàng)或以上為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，則記為C級(jí)[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

運(yùn)用Stata 10.0軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。此次研究結(jié)局指標(biāo)均為計(jì)量資料，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(mean difference，MD)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并使用等級(jí)概率圖來表示不同模型的排序。對(duì)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，采用Stata 10.0軟件繪制漏斗圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

初步檢索共2 963篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)1 443篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要排除文獻(xiàn)1 157篇，通過閱讀全文排除文獻(xiàn)312篇，最終納入文獻(xiàn)51篇，其中英文9篇，中文42篇。篩選流程圖見圖2，納入研究的基本資料見表1。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程Fig.2 Flow diagram of literature selection

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic Characteristics of Included Studies

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入51項(xiàng)研究皆為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(表1)，共998只大鼠。其中，47.06%的研究干預(yù)周期為21 d(n=24)，采用CUMS造模的研究42項(xiàng)，共809只大鼠；采用CRS造模的研究共9項(xiàng)，共199只大鼠。在51項(xiàng)卒中后抑郁模型研究的網(wǎng)狀關(guān)系(圖3)中，點(diǎn)與點(diǎn)間連線說明CUMS組與卒中組之間、CRS組與卒中組之間有直接比較關(guān)系；CUMS組與CRS組間尚無直接比較的研究，可采用間接比較進(jìn)行網(wǎng)狀關(guān)聯(lián)分析比較，線條越寬表示兩個(gè)干預(yù)措施對(duì)比研究頻次越多。其他造模方式未提取到數(shù)據(jù)，因此未納入本研究。

圖3 納入文獻(xiàn)之間網(wǎng)狀關(guān)系Fig.3 Mesh relationship of included studies

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入51項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，文獻(xiàn)的基本特征見表2，其中96.08%的文獻(xiàn)評(píng)價(jià)為B級(jí)(n=49)，3.92%文獻(xiàn)評(píng)價(jià)為A級(jí)(n=2)；4個(gè)及以上條目評(píng)價(jià)為“低風(fēng)險(xiǎn)”的文獻(xiàn)數(shù)量大于70%(n=37)，且均不存在選擇性結(jié)果報(bào)告或其他偏倚。76.47%的研究報(bào)道了基線均衡(n=39)，62.75%的研究對(duì)結(jié)果的完整性有所說明(n=32)，報(bào)道隨機(jī)安置的研究為54.9%(n=28)。僅有7.84%的研究描述具體的隨機(jī)方法(n=4)，所有研究均未報(bào)道是否分配隱藏、動(dòng)物飼養(yǎng)者的盲法是否被打破及評(píng)估時(shí)是否隨機(jī)抓取動(dòng)物，僅有25.49%的研究報(bào)道了結(jié)果測評(píng)者的盲法(n=13)。由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與人體實(shí)驗(yàn)的方法學(xué)差異，基線均衡時(shí)未進(jìn)行分配隱藏不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的選擇性偏倚，對(duì)飼養(yǎng)者未采用盲法、結(jié)果測評(píng)時(shí)是否隨機(jī)抓取不影響其客觀結(jié)局指標(biāo)的測定，產(chǎn)生高風(fēng)險(xiǎn)測量偏倚的可能性較小。漏斗圖顯示大部分文獻(xiàn)聚攏在漏斗底部(圖4)，左右分布基本對(duì)稱，說明納入文獻(xiàn)偏倚較小。

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Table 2 Quality evaluation results of studies

圖4 納入文獻(xiàn)之間偏倚的漏斗圖Fig.4 Funnel plot of bias for included studies

2.4 結(jié)局指標(biāo)的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.1體重：納入的研究中有26項(xiàng)研究報(bào)告了體重，以MD為效應(yīng)量，95% CI作分析統(tǒng)計(jì)，兩種造模方式分別與卒中組作比較，CUMS組14 d【MD=-1.20(-1.69,-0.70)，P<0.05】、21 d【MD=-1.82(-2.29,-1.34)，P<0.05】、28 d【MD=-2.12(-3.49,-0.75)，P<0.05】, 束縛組14 d【MD=-2.96(-4.98,-0.94)，P<0.05】、21 d【MD=-3.11(-4.59,-1.64)，P<0.05】、28 d【MD=-3.29(-5.97,-0.61)，P<0.05】。與缺血性腦卒中組相比，CUMS組和CRS組均自干預(yù)后14 d開始至干預(yù)后21 d和28 d出現(xiàn)體重的顯著降低，且CRS組大鼠體重降低較CUMS組更加明顯，但兩組間比較差異不顯著(表3)。

2.4.2糖水偏好：納入的研究中共有47項(xiàng)研究報(bào)告了糖水偏好數(shù)據(jù)，兩種造模方式分別與卒中組作比較，CUMS組7 d【MD=-1.62(-2.39,-0.85)，P<0.05】、14 d【MD=-2.27(-2.78,-1.76)，P<0.05】、21 d【MD=-18.76(-23.63,-13.88)，P<0.05】、28 d【MD=-3.78(-5.68,-1.88)，P<0.05】, 束縛組14 d【MD=-2.96(-4.98,-0.94)，P<0.05】。與缺血性腦卒中組相比較，CUMS組分別在干預(yù)后7、14、21、28 d 出現(xiàn)糖水偏好率的顯著降低，而CRS組僅在干預(yù)后14 d的糖水偏好率顯著低于缺血性腦卒中組；CUMS組和CRS組相比較，其糖水偏好率在各時(shí)間點(diǎn)的變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

2.4.3曠場實(shí)驗(yàn)水平運(yùn)動(dòng)評(píng)分：納入的研究中共有47項(xiàng)研究報(bào)告了曠場實(shí)驗(yàn)水平運(yùn)動(dòng)數(shù)據(jù)，CUMS組7 d【MD=-1.62(-2.58,-0.66)，P<0.05】、14 d【MD=-2.64(-3.79,-1.48)，P<0.05】、21 d【MD=-3.66(-4.46,-2.86)，P<0.05】、28 d【MD=-2.11(-2.87,-1.34)，P<0.05】，束縛組28 d【MD=-2.24(-3.54,-0.95)，P<0.05】。與缺血性腦卒中組相比較，CUMS組分別在干預(yù)后7、14、21、28 d 出現(xiàn)曠場實(shí)驗(yàn)水平運(yùn)動(dòng)評(píng)分的顯著降低，而CRS組僅在干預(yù)后21、28 d的曠場實(shí)驗(yàn)水平運(yùn)動(dòng)評(píng)分顯著低于缺血性腦卒中組；CUMS組和CRS組相比較，其曠場實(shí)驗(yàn)水平運(yùn)動(dòng)評(píng)分在各時(shí)間點(diǎn)的變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果Table 3 Results of network Meta-analysis

2.4.4曠場實(shí)驗(yàn)垂直運(yùn)動(dòng)評(píng)分：納入的研究中共有47項(xiàng)研究報(bào)告了曠場試驗(yàn)垂直運(yùn)動(dòng)數(shù)據(jù)，CUMS組7 d【MD=-0.77(-1.23,-0.33)，P<0.05】、14 d【MD=-2.07(-2.81,-1.34)，P<0.05】、21 d【MD=-3.15(-4.15,-2.15)，P<0.05】、28 d【MD=-1.96(-2.65,-1.26)，P<0.05】，束縛組14 d【MD=-1.72(-2.92,-0.52)，P<0.05】、21 d【MD=-3.65(-5.80,-1.51)，P<0.05】、28 d【MD=-1.63(-2.68,-0.58)，P<0.05】。與缺血性腦卒中組相比較，CUMS組分別在干預(yù)后7、14、21、28 d 出現(xiàn)曠場實(shí)驗(yàn)垂直運(yùn)動(dòng)評(píng)分的顯著降低，而CRS組僅在干預(yù)后14、21、28 d的曠場實(shí)驗(yàn)垂直運(yùn)動(dòng)評(píng)分顯著低于缺血性腦卒中組；CUMS組和CRS組相比較，其曠場實(shí)驗(yàn)垂直運(yùn)動(dòng)評(píng)分在各時(shí)間點(diǎn)的變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

2.4.5結(jié)局指標(biāo)的概率排序：為了比較兩種造模方式的可靠性，對(duì)不同干預(yù)方式的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行概率排序。其中體重、糖水偏好、曠場實(shí)驗(yàn)水平運(yùn)動(dòng)評(píng)分、曠場實(shí)驗(yàn)垂直運(yùn)動(dòng)評(píng)分均以Rank 100%為概率排序最佳，數(shù)值越大說明此種造模方式在該指標(biāo)上越可靠(表4)。如以體重第7天測量為例，CRS組排名第1的概率為94.5%。由表4可知，體重指標(biāo)上有效性的排序?yàn)椋篊RS型>CUMS型；在糖水偏好指標(biāo)上從高到低的排序?yàn)椋篊UMS型>CRS型；在曠場實(shí)驗(yàn)水平及垂直評(píng)分中兩種造模方式有效性在不同時(shí)間各有不同。

表4 各造模方式概率排序Table 4 Ranking list of different treatment

3 討論

卒中后抑郁影響腦卒中的預(yù)后及生存質(zhì)量，其病因和病理生理機(jī)制改變尚未完全明確[57]，當(dāng)前臨床治療中存在藥物起效慢、治療周期長、副作用大等問題[58]。選用較為理想的卒中后抑郁的動(dòng)物模型，不僅有利于闡明卒中后抑郁的病理生理機(jī)制及評(píng)價(jià)藥物治療效果，而且有利于提高實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性及向臨床的有效轉(zhuǎn)化。當(dāng)前關(guān)于卒中后抑郁的相關(guān)基礎(chǔ)研究中，采用的動(dòng)物模型均為卒中聯(lián)合孤養(yǎng)后復(fù)合抑郁造模，如CUMS型、CRS型、懸尾聯(lián)合強(qiáng)迫游泳型、利血平或內(nèi)皮素藥物注射型、中醫(yī)郁癥模型等，其中以CUMS型和CRS型應(yīng)用最廣泛[59-60]。由于基于不同理論依據(jù)的兩種造模方式各有優(yōu)劣，未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

CUMS是指長時(shí)間隨機(jī)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用包括但不限于禁食和禁水、晝夜顛倒、濕墊層、籠傾斜、壓力、強(qiáng)迫游泳和束縛等一系列應(yīng)激操作[61]。CUMS模型的理論依據(jù)是臨床患者遭遇卒中后經(jīng)歷大量不可預(yù)知的負(fù)性生活事件，其所致的疾病發(fā)生和表現(xiàn)形式更能模擬人類的抑郁癥狀及由此引起的生化改變。該模型動(dòng)物的情緒表現(xiàn)與人類相應(yīng)情緒表現(xiàn)相似；產(chǎn)生情緒障礙的生物學(xué)機(jī)制與人類相同；對(duì)于情緒障礙有效藥物有明顯的反應(yīng)性，即符合情緒障礙動(dòng)物模型的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，因此被廣泛使用在抑郁癥狀研究領(lǐng)域[62]。興趣缺失或快感缺乏是抑郁癥的核心癥狀，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通常應(yīng)用糖水偏好實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)動(dòng)物的快感缺乏[63]。此外，基于抑郁癥患者對(duì)社會(huì)的參與度下降，大量研究也證實(shí)抑郁模型大鼠表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)量減少及回避行為產(chǎn)生[12]。曠場實(shí)驗(yàn)是評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在新異環(huán)境中自主行為、探究行為與緊張度的一種方法[64]，常用運(yùn)動(dòng)評(píng)分來檢測其焦慮、抑郁程度。本研究發(fā)現(xiàn)，CUMS在任一檢測時(shí)間點(diǎn)使大鼠糖水偏好明顯減弱，曠場運(yùn)動(dòng)水平運(yùn)動(dòng)及垂直運(yùn)動(dòng)評(píng)分降低，這種變化趨勢產(chǎn)生相較于CRS更早?？赡艿脑虬ǎ篊UMS干擾晝夜節(jié)律從而引起大鼠抑郁相關(guān)激素分泌改變[65]，不舒適的籠具環(huán)境刺激導(dǎo)致其產(chǎn)生回避型為等。也有研究認(rèn)為，CUMS造模7-14 d內(nèi)大鼠糖水偏好及曠場運(yùn)動(dòng)評(píng)分降低更可能是焦慮樣行為的表現(xiàn)[66]。CUMS模型的不足之處在于適用動(dòng)物品系有一定的局限性，對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)備的要求高，操作復(fù)雜，工作量較大，造模周期較長，造模過程中動(dòng)物死亡率較高等問題。

CRS是指長時(shí)間以剝奪身體自由、束縛制動(dòng)為應(yīng)激源的動(dòng)物模型[67]，束縛期間禁食、禁水。該模型符合由急性轉(zhuǎn)入慢性的發(fā)展趨勢，利于動(dòng)物整體評(píng)價(jià)。其理論依據(jù)是臨床卒中患者遭遇卒中后陷入社會(huì)隔離狀態(tài)[68]、腦區(qū)受損導(dǎo)致肢體活動(dòng)障礙及一定程度的吞咽障礙[69]，進(jìn)而導(dǎo)致日常活動(dòng)能力下降，體重減輕，從而引起卒中后抑郁，可用于PSD相關(guān)研究。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)14 d后兩組較卒中組均出現(xiàn)體重的顯著降低，以CRS組降低最明顯。CRS組每日進(jìn)行束縛應(yīng)激時(shí)肢體活動(dòng)受限，禁食水一定時(shí)間，束縛期間排泄于籠具內(nèi)，形成潮濕環(huán)境，產(chǎn)生刺激性氣味，與CUMS模型中多種刺激類型相同，且由于身體的束縛應(yīng)激，因此對(duì)大鼠體重影響更大[70]。臨床研究表明，腦卒中患者卒中后肌力下降、吞咽障礙、自理能力下降、生活質(zhì)量降低是卒中后抑郁形成的重要危險(xiǎn)因素[71-72]。由此可見，在PSD模型體重降低的有效性上CRS模型優(yōu)于CUMS模型。CRS 的優(yōu)點(diǎn)是應(yīng)激類型更貼合臨床實(shí)際，應(yīng)激因子單一，制作方式較為簡單，工作量小，造模期間動(dòng)物死亡率低；不足之處是由于對(duì)單一應(yīng)激動(dòng)物容易產(chǎn)生適應(yīng)，抑郁癥狀可能出現(xiàn)較慢或自發(fā)改善。最新的研究提出了一種改進(jìn)的CRS方式，用多次間斷束縛應(yīng)激代替單一長時(shí)間束縛應(yīng)激，在束縛總時(shí)長相同的情況下，間斷束縛更容易引起嚙齒動(dòng)物抑郁樣表現(xiàn)，干預(yù)第5周時(shí)，間斷束縛組小鼠體重明顯低于持續(xù)束縛組[73]。

雖然本研究納入了足夠數(shù)量的文獻(xiàn)，但異質(zhì)性較大，結(jié)局指標(biāo)偏多不便進(jìn)行敏感性檢驗(yàn)，可能存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，下結(jié)論時(shí)需更加謹(jǐn)慎。所納入指標(biāo)的測量單位不同，盡管用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，但仍存在一定的局限性。此外，對(duì)于大鼠的性別、初始體重等對(duì)造模后的體重以及行為學(xué)影響較大的因素，由于部分文章未報(bào)道基線，不便進(jìn)行差值計(jì)算后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，削弱了本研究的嚴(yán)謹(jǐn)性。由于無法提取足夠的數(shù)據(jù)，其他卒中后抑郁造模方式也并未納入本文研究。

綜上所述，本研究結(jié)果表明CUMS與CRS兩種方式均能形成PSD模型，模型效果的結(jié)局指標(biāo)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但CUMS模型大鼠在糖水偏好實(shí)驗(yàn)和曠場實(shí)驗(yàn)中抑郁樣行為表現(xiàn)出現(xiàn)時(shí)間更早、更穩(wěn)定，而CRS模型對(duì)大鼠的體重影響更明顯。盡管兩種模型的有效造模時(shí)長相近，但CRS在模擬臨床實(shí)際、造模成本大小、造模死亡率高低及工作量大小上可能較CUMS更具優(yōu)勢。由于此次研究納入的文獻(xiàn)量有一定的局限，證據(jù)力度仍有待加強(qiáng)。因此，今后仍需擴(kuò)大樣本量，納入更多高質(zhì)量的相關(guān)研究，進(jìn)一步對(duì)研究結(jié)論的可靠性予以證實(shí)。