張敏敏，張 晨，鄧子靖，周 瑋，沈維干，張 育△

1.江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院/徐州醫(yī)科大學(xué)附屬武進(jìn)臨床學(xué)院風(fēng)濕免疫科，江蘇常州 213002；2.揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇揚州 225009；3.揚州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇揚州 225001；4.揚州大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇揚州 225000

中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎(ax-SpA)是一種慢性炎性風(fēng)濕性疾病，主要累及中軸關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)韌帶、肌腱等周圍軟組織[1]。ax-SpA患者病程中不僅可出現(xiàn)關(guān)節(jié)的損害，還常伴有關(guān)節(jié)外器官的損害，如眼部、肺、心臟、消化道、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)等的損害。肢體麻木感、燒灼感及感覺異常等是ax-SpA患者神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)[2]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)屬于烯醇化酶家族成員之一，主要存在于神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活、生長、分化和死亡的重要作用，常作為神經(jīng)細(xì)胞損傷及神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤預(yù)后評估的特異性指標(biāo)[3-5]。臨床中發(fā)現(xiàn)ax-SpA伴發(fā)神經(jīng)病變患者常出現(xiàn)血清NSE水平的異常，為了探討血清NSE水平是否與ax-SpA患者的神經(jīng)系統(tǒng)受損有關(guān)，本研究分析了ax-SpA患者神經(jīng)病變與其血清NSE水平的關(guān)系，評估NSE水平對ax-SpA患者伴發(fā)神經(jīng)病變的早期診斷價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2014年1月至2019年3月于揚州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診的ax-SpA患者共348例，年齡18～78歲，平均年齡(38.99±13.87)歲，平均病程(38.45±14.57)個月。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2009年國際脊柱關(guān)節(jié)炎協(xié)會 (ASAS) 推薦的ax-SpA診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并神經(jīng)內(nèi)分泌惡性腫瘤或既往患有惡性腫瘤；(2)存在周圍血管疾?。?3)存在嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；(4)合并其他自身免疫性疾??；(5)存在精神異常、語言障礙；(6)妊娠；(7)資料不完整。根據(jù)ax-SpA患者是否伴發(fā)神經(jīng)病變分為ax-SpA伴發(fā)神經(jīng)病變組(111例)和ax-SpA未伴發(fā)神經(jīng)病變組(237例)。本研究經(jīng)揚州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2方法 (1)臨床資料收集：收集患者年齡、性別、病程、既往史，以及是否伴發(fā)眼部損害、晨僵等臨床資料。(2)實驗室指標(biāo)收集：收集患者血紅蛋白、白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞分布寬度、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、清蛋白、球蛋白、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、空腹血糖、血尿酸、血尿素氮、血肌酐、總膽汁酸、胱抑素C、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、補(bǔ)體C1q、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、纖維蛋白原、NSE等實驗室指標(biāo)水平。(3)病情活動度指標(biāo)：采用視覺模擬評分法(VAS)評分、Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動指數(shù)(BASDAI)[7]、Bath強(qiáng)直性脊柱炎測量指數(shù)(BASMI)[8]和強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動指數(shù)(ASDAS)-ESR和ASDAS-CRP[9]等評估患者的疾病活動度。(4)ax-SpA伴發(fā)神經(jīng)病變判斷：評估患者是否存在肢體麻木感、燒灼感、坐骨神經(jīng)分布區(qū)放射痛、行走不穩(wěn)、下肢無力、大小便功能障礙，以及是否存在兩側(cè)肢體的痛覺、觸覺、溫度和鞍區(qū)感覺異常等神經(jīng)損害的癥狀[10]。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料比較 348例ax-SpA患者，其中111例(31.9%)伴發(fā)神經(jīng)病變者納入ax-SpA伴發(fā)神經(jīng)病變組，237例(68.1%)未伴發(fā)神經(jīng)病變者納入ax-SpA未伴發(fā)神經(jīng)病變組。兩組間年齡、病程，以及晨僵、達(dá)到強(qiáng)直性脊柱炎(AS)診斷、伴發(fā)眼部損害、合并糖尿病和高血壓患者數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組間性別比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.013)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

續(xù)表1 兩組臨床資料比較

2.2兩組實驗室指標(biāo)比較 與ax-SpA未伴發(fā)神經(jīng)病變組比較，ax-SpA伴發(fā)神經(jīng)病變組的血紅蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、IgA和血清NSE水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而兩組間的白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞分布寬度、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、清蛋白、球蛋白、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽汁酸、空腹血糖、血尿酸、血尿素氮、血肌酐、胱抑素C、補(bǔ)體C1q、纖維蛋白原、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、IgG及IgM水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組實驗室指標(biāo)比較或M(P25，P75)]

組別n清蛋白(g/L)球蛋白(g/L)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(U/L)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(U/L)堿性磷酸酶(U/L)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(U/L)總膽汁酸(μmon/L)ax-SpA伴發(fā)神經(jīng)病變組11144.43±5.3429.27±6.3218.00(12.00,30.00)21.96±12.8799.58±41.8322.00(14.00,38.00)3.30(1.90,4.70)ax-SpA未伴發(fā)神經(jīng)病變組23744.75±6.1028.76±5.2116.00(11.00,23.50)19.03±7.9390.57±35.2521.00(14.00,36.00)2.80(1.70,4.30)t/U0.474-0.801-2.838-2.599-2.091-1.579-0.344P0.6360.4240.0050.0100.0370.1150.731

組別n空腹血糖(μmon/L)血尿酸(μmon/L)血尿素氮(μmon/L)血肌酐(μmon/L)胱抑素C(mg/L)補(bǔ)體C1q(mg/L)纖維蛋白原(g/L)ax-SpA伴發(fā)神經(jīng)病變組1115.29±1.29325.61±84.125.25±1.4274.77±14.550.78±0.28224.56±45.394.17(3.26,5.56)ax-SpA未伴發(fā)神經(jīng)病變組2375.30±1.13308.64±93.535.04±1.6471.71±14.720.75±0.54224.16±54.044.62(3.37,5.44)t/U0.115-1.626-1.160-1.809-0.566-0.067-1.509P0.9080.1050.2470.0710.5720.9460.132

組別n補(bǔ)體C3(mg/mL)補(bǔ)體C4(mg/mL)IgG(mg/mL)IgA(mg/mL)IgM(mg/mL)NSE(ng/mL)ax-SpA伴發(fā)神經(jīng)病變組1111.27±0.160.31(0.27,0.47)13.92±2.852.53±1.401.19±0.5116.51±8.97ax-SpA未伴發(fā)神經(jīng)病變組2371.26±0.160.47(0.28,0.47)13.92±2.582.00±1.331.26±0.6512.21±3.11t/U-0.364-1.1630.023-3.311.046-6.586P0.7160.2460.9810.0010.296<0.001

2.3兩組疾病活動度指標(biāo)比較 兩組ESR、CRP、VAS評分、BASDAI、BASMI、ASDAS-ESR和ASDAS-CRP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組NSE、CRP及疾病活動度指標(biāo)比較或M(P25,P75)]

2.4ax-SpA患者伴發(fā)神經(jīng)病變的多因素Logistic回歸分析 在單因素分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示男性和NSE水平升高是ax-SpA患者伴發(fā)神經(jīng)病變的危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 ax-SpA伴發(fā)神經(jīng)病變的多因素Logistic回歸分析

2.5血清NSE水平對ax-SpA患者伴發(fā)神經(jīng)病變診斷價值的ROC曲線分析 血清NSE診斷ax-SpA患者神經(jīng)病變的ROC曲線下面積為0.727(95%CI0.668～0.786，P<0.001)。約登指數(shù)最大時最佳臨界值為12.385 ng/mL，作為ax-SpA患者伴發(fā)神經(jīng)病變診斷指標(biāo)的靈敏度為67.9%，特異度為70.7%。見圖1。

圖1 ROC曲線評估血清NSE水平對ax-SpA患者伴發(fā)神經(jīng)病變的診斷價值

3 討 論

NSE是1965年由MOORE等[11]首次發(fā)現(xiàn)的高度可溶性的酸性腦蛋白14-3-2，是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中的糖酵解酶，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元生長、分化、生存和死亡的作用。NSE常存在于外周和中樞神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，當(dāng)神經(jīng)元在缺血、缺氧等條件下受損時可釋放出NSE，從而導(dǎo)致血液或腦脊液中NSE水平升高[12-13]。多項研究顯示，NSE水平與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)，NSE對中樞神經(jīng)受損及預(yù)后具有良好的預(yù)測價值[4,14]。血清NSE水平不僅可評估機(jī)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害程度，也可評估外周神經(jīng)系統(tǒng)的受損。研究顯示，在2型糖尿病患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變后，血清NSE水平可明顯上升，且血清NSE水平與糖尿病患者神經(jīng)病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，NSE水平可作為2型糖尿病患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變的診斷指標(biāo)[15]。因此，NSE可作為神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞損害評估的參考指標(biāo)。

ax-SpA是主要影響中軸關(guān)節(jié)的慢性炎性疾病，常導(dǎo)致腰背部炎癥性疼痛、脊柱及骶髂關(guān)節(jié)的漸進(jìn)性改變，最終可導(dǎo)致骶髂關(guān)節(jié)融合及脊柱強(qiáng)直等一系列改變。神經(jīng)系統(tǒng)損害是ax-SpA疾病進(jìn)展過程中常出現(xiàn)的一類并發(fā)癥。本研究中ax-SpA患者伴發(fā)神經(jīng)病變的比例為31.9%(111/348)，其中男性較多。ax-SpA伴發(fā)神經(jīng)病變組的男性患者較ax-SpA未伴發(fā)神經(jīng)病變組明顯增多，說明ax-SpA發(fā)病率有性別差異。另外，本研究結(jié)果顯示，ax-SpA伴發(fā)神經(jīng)病變組和ax-SpA未伴發(fā)神經(jīng)病變組ESR、CRP、VAS評分、BASDAI、BASMI、ASDAS-ESR和ASDAS-CRP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。ax-SpA患者伴發(fā)神經(jīng)病變是一種慢性的損傷過程，其疾病的發(fā)生與其短期的疾病活動度的評估指標(biāo)無關(guān)，這可能是ax-SpA患者伴發(fā)神經(jīng)病變與疾病活動度無關(guān)的原因。

本研究結(jié)果顯示，ax-SpA伴發(fā)神經(jīng)病變組患者的血清NSE水平較ax-SpA未伴發(fā)神經(jīng)病變組患者明顯升高，提示ax-SpA患者神經(jīng)受損后，神經(jīng)細(xì)胞被破壞，細(xì)胞內(nèi)的NSE可滲漏到血液中，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體血清NSE水平升高。ax-SpA發(fā)生神經(jīng)病變的可能原因：一方面，ax-SpA的長期慢性炎癥和免疫系統(tǒng)的異常應(yīng)答過程中，活化的炎癥因子和激活的補(bǔ)體系統(tǒng)可損傷血管內(nèi)皮，并導(dǎo)致血管痙攣及微循環(huán)灌注不足，引起神經(jīng)根缺血性損害，進(jìn)而出現(xiàn)肢體麻木及感覺異常等神經(jīng)受損的表現(xiàn)[16-17]，而且關(guān)節(jié)周圍的附著點炎癥可導(dǎo)致鄰近組織的炎癥，引起硬腦膜與周圍骨膜及神經(jīng)結(jié)構(gòu)粘連，最終導(dǎo)致神經(jīng)根血管損傷及受壓，從而可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受損的癥狀[18]。另一方面，椎體骨折或不全脫位等引起壓迫，從而出現(xiàn)的壓迫性脊神經(jīng)炎、坐骨神經(jīng)痛和馬尾綜合征等也是ax-SpA伴發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害的原因[19-20]。目前，ax-SpA患者伴發(fā)神經(jīng)病變的診斷主要依靠臨床癥狀和影像學(xué)檢查，影像學(xué)改變主要出現(xiàn)在疾病進(jìn)展后期，導(dǎo)致該病難以早期診斷、早期治療。為了早期篩查ax-SpA患者是否存在神經(jīng)系統(tǒng)損害，本研究繪制ROC曲線進(jìn)一步評估血清NSE水平對ax-SpA患者伴發(fā)神經(jīng)病變的診斷價值，結(jié)果顯示，最佳臨界值為12.385 ng/mL時，血清NSE水平診斷ax-SpA患者伴發(fā)神經(jīng)病變具有較好的靈敏度和特異度。因此，當(dāng)ax-SpA患者出現(xiàn)一系列神經(jīng)受損癥狀時，可完善血清NSE水平檢查以輔助診斷ax-SpA患者是否存在神經(jīng)病變。

綜上所述，血清NSE水平可作為ax-SpA患者神經(jīng)病變早期診斷的參考指標(biāo)。