張小娜，楊恩偉，金逸凡

（蒼南縣第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 蒼南 325804）

早產(chǎn)是一種常見的妊娠并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計，全世界約有1500 萬例嬰兒的胎齡不足37 周，占所有活產(chǎn)嬰兒的11%。早產(chǎn)是導(dǎo)致5 歲以下嬰幼兒死亡的第二大原因，也是引起呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸結(jié)腸炎和產(chǎn)后死亡等新生兒并發(fā)癥的主要原因[1]。最近的一項薈萃分析顯示，應(yīng)用黃體酮（經(jīng)陰道給藥）和宮頸環(huán)扎術(shù)可顯著降低有早產(chǎn)癥狀孕婦的早產(chǎn)率[2]。對出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀的孕婦進行自發(fā)性早產(chǎn)預(yù)測，有助于減少其不必要的住院費用和檢測評估。具有高陰性預(yù)測值和高陽性預(yù)測值的指標在孕婦自發(fā)性早產(chǎn)的預(yù)測中具有很高的應(yīng)用價值。以往有文獻在有/無早產(chǎn)癥狀的孕婦隊列中研究了幾種生化標志物和生物物理標志物在自發(fā)性早產(chǎn)中的預(yù)測效能，但都顯示出低陽性預(yù)測值[3-4]。胎盤α 微球蛋白-1（PAMG-1）是一種新型的生物標志物，是由蛻膜合成的糖蛋白[5]，可用于早產(chǎn)預(yù)測。近期有文獻比較了用PAMG-1 檢測與胎兒纖維連接蛋白（fFN）檢測聯(lián)合宮頸長度測定預(yù)測孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的效能，結(jié)果顯示二者的陰性預(yù)測值分別為95.8%和86.6%，陽性預(yù)測值分別為75.6%和28.5%[6]。磷酸化胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1（phIGFBP-1）是一種分子量為25kDa 的蛋白質(zhì)，它是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中重要的自分泌和旁分泌信號分子。目前，phIGFBP-1 和PAMG-1 已在具有早產(chǎn)跡象和癥狀的孕婦中進行了研究[7]。然而，迄今為止還缺乏對這兩種生物標志物單獨使用或與宮頸長度測量聯(lián)用用以預(yù)測孕婦自發(fā)性早產(chǎn)的相關(guān)研究?；诖?，本研究將近年來在我院婦產(chǎn)科就診的328 例出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀的孕婦作為研究對象，比較PAMG-1、phIGFBP-1 檢測與宮頸長度測量在孕婦自發(fā)性早產(chǎn)預(yù)測中的應(yīng)用價值。

1 資料和方法

1.1 基線資料

將2018 年6 月至2021 年3 月在我院婦產(chǎn)科就診的328 例出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀的孕婦納入本研究。就診時這些孕婦平均的胎齡和宮頸長度分別為（30.40±4.98）周和（26.4±4.76）mm。其納入標準是：在孕200/7周～366/7周出現(xiàn)早產(chǎn)跡象和癥狀；單胎妊娠；羊膜完整且宮頸擴張≤3 cm；近期無性交且未接受過宮頸環(huán)扎術(shù)。其排除標準是：多胎妊娠；胎膜明顯破裂；宮頸晚期擴張（＞3 cm）；存在與特發(fā)性先兆早產(chǎn)無關(guān)的癥狀（如外傷）；陰道大量出血；疑似胎盤前置；近期接受了宮頸環(huán)扎術(shù)；24 h 內(nèi)性交；年齡＜18 歲。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準，且研究對象均簽署了知情同意書。

1.2 方法

通過醫(yī)院電子系統(tǒng)審查并收集孕婦的分娩時間及詳細信息，例如分娩方式、宮頸擴張情況、宮縮頻率及持續(xù)的時間等。分娩時間定義為樣本采集到自然分娩的間隔時間。對所有參加試驗的孕婦均進行全面的臨床檢查，包括PAMG-1 檢測、無菌陰道內(nèi)窺器檢查、phIGFBP-1 檢測、經(jīng)陰道超聲掃描等，記錄的參數(shù)包括宮頸長度、宮頸擴張度、宮縮頻率、羊膜狀態(tài)、宮頸管消退情況、PAMG-1 和phIGFBP-1 的檢測結(jié)果等。對孕婦進行PAMG-1 和phIGFBP-1 檢測的方法是：在行無菌陰道內(nèi)窺器檢查和經(jīng)陰道超聲掃描之前，將無菌陰道拭子插入陰道腔30 s，通過拇指和食指旋轉(zhuǎn)攪動拭子采集樣本。采集完成后將拭子插入裝有溶劑的小瓶中攪動30 s 后取出，將PAMG-1 或phIGFBP-1試紙插入樣品溶液中，待液體到達試紙結(jié)果顯示區(qū)后取出。若在試紙結(jié)果顯示區(qū)看到2 條線則表示檢測結(jié)果呈陽性，若看到1 條線則表示檢測結(jié)果呈陰性。依據(jù)國際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會指南[8]對孕婦進行經(jīng)陰道超聲掃描，了解其宮頸長度，陽性結(jié)果的截斷值為25 mm。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

通過構(gòu)建2×2 表來評估生物標志物檢測在預(yù)測孕婦自發(fā)性早產(chǎn)中的效能，使用“精確”Clopper-Pearson 程序計算具有95% 置信區(qū)間的敏感性和特異性。采用95% 置信區(qū)間計算陽性和陰性預(yù)測值、陽性和陰性似然比，P＜0.05 被認為有統(tǒng)計學(xué)意義。所用統(tǒng)計分析均在SPSS 20 軟件（20.0 版；美國）中進行。

2 結(jié)果

2.1 對328 例孕婦進行PAMG-1、phIGFBP-1檢測及宮頸長度測量的結(jié)果

在328 例孕婦中，就診后7 d 內(nèi)發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)的孕婦有22 例，其7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生率為6.7%（22/328）。對328 例孕婦進行PAMG-1 檢測的結(jié)果時檢測結(jié)果呈陽性的孕婦有22 例（占6.7%），其中有16 例孕婦發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)；對328 例孕婦進行phIGFBP-1 檢測時檢測結(jié)果呈陽性的孕婦有87 例（占26.5%），其中有18 例孕婦發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)。在這些孕婦中，宮頸長度≥25 mm 的孕婦共有134 例（占40.9%），其中有18 例孕婦發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)。詳見表1。在這些孕婦中，有11.9% 的孕婦（39/328）宮頸長度小于15 mm，有50.9% 的孕婦（167/328）宮頸長度在15 ～30 mm 之間，有37.2%（122/328）的孕婦宮頸長度＞30 mm。

表1 對328 例孕婦進行PAMG-1、phIGFBP-1 檢測及宮頸長度測量的結(jié)果[%（例）]

2.2 PAMG-1、phIGFBP-1 檢測與宮頸長度測量對孕婦7d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的預(yù)測值

用PAMG-1、phIGFBP-1 和宮頸長度＜25 mm 預(yù)測孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的敏感性、特異性、陽性和陰性預(yù)測值、似然比見表2。與用phIGFBP-1（3.1）及宮頸長度＜25 mm（1.7）相比，用PAMG-1 預(yù)測孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的陽性似然比最高（19.8）。用PAMG-1、phIGFBP-1 和宮頸長度＜25 mm 預(yù)測孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的陰性似然比分別為0.3、0.3 和0.5。

表2 PAMG-1、phIGFBP-1 檢測與宮頸長度測量對孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的預(yù)測值

2.3 宮頸長度測量聯(lián)合PAMG-1、phIGFBP-1檢測預(yù)測孕婦自發(fā)性早產(chǎn)的效能

針對基于經(jīng)陰道超聲掃描測量宮頸長度（即宮頸長度＜15 mm、為15 ～30 mm、＞30 mm）的不同風(fēng)險組，分別計算PAMG-1 和phIGFBP-1 用于預(yù)測孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的敏感性、特異性、陽性和陰性預(yù)測值及似然比，結(jié)果見表3、表4。在所有基于3 個宮頸長度的人群分層中，用PAMG-1 預(yù)測孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的陽性似然比最高，宮頸長度＜15 mm、為15 ～30 mm 和＞30 mm 的陽性似然比分別為22.2、14.5 和35.8。而對于相同的宮頸長度風(fēng)險組，用phIGFBP-1 預(yù)測孕婦7 d 內(nèi)自然分娩的陽性似然比分別為1.6、3.6 和2.2。phIGFBP-1和phIGFBP-1 預(yù)測對基于宮頸長度分組的陰性似然比相似：PAMG-1 ＜15 mm、15 ～30 mm、＞30 mm 分別為0.4、0.3 和0.5，phIGFBP-1 ＜15 mm、15 ～30 mm、＞30 mm分別為0.4、0.2 和0.7。

表3 基于宮頸長度的不同風(fēng)險組中孕婦生化和宮頸長度的臨床測試結(jié)果（例）

表4 基于宮頸長度的不同風(fēng)險組中PAMG-1、phIGFBP-1 對孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的預(yù)測值

3 討論

本研究中，我們納入的研究對象為有早產(chǎn)癥狀、宮頸擴張≤3 cm 且胎膜完整的孕婦。本研究的結(jié)果顯示，PAMG-1 在預(yù)測孕婦≤7 d 的自發(fā)性早產(chǎn)方面比phIGFBP-1 具有更高的特異性和陽性預(yù)測值（P＜0.05），而二者的敏感性和陰性預(yù)測值相比差異無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。此外，結(jié)合經(jīng)陰道超聲掃描測量宮頸長度用以預(yù)測孕婦7 d 內(nèi)的自發(fā)性早產(chǎn)時，PAMG-1 聯(lián)合宮頸長度＜25 mm 的陽性預(yù)測值和特異性仍然在統(tǒng)計學(xué)上優(yōu)于phIGFBP-1 聯(lián)合宮頸長度＜25 mm。這一結(jié)果與歐洲圍產(chǎn)期醫(yī)學(xué)協(xié)會最近發(fā)布的早產(chǎn)診斷和管理指南及之前的研究結(jié)果相一致。歐洲圍產(chǎn)期醫(yī)學(xué)協(xié)會發(fā)布的早產(chǎn)診斷和管理指南推薦使用PAMG-1 檢測結(jié)合經(jīng)陰道超聲掃描測量宮頸長度來評估有早產(chǎn)癥狀孕婦自發(fā)性早產(chǎn)的風(fēng)險[9-10]。未及時對出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀并在7 d 內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的孕婦使用皮質(zhì)類固醇藥物可導(dǎo)致其新生兒呼吸窘迫綜合征和其他合并癥（包括胎兒死亡）的發(fā)生風(fēng)險增加[8,11-12]。對出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀的孕婦進行自發(fā)性早產(chǎn)預(yù)測，可使臨床醫(yī)生更好地幫助孕婦（尤其對于宮頸長度在15 ～30 mm 之間的孕婦）做出入院治療或出院的決定。PAMG-1 對孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的陽性預(yù)測值是phIGFBP-1 的4 倍以上（二者分別為77.8%和18.6%）。從實踐的角度來看，盡管phIGFBP-1檢測與PAMG-1 檢測的檢測過程非常相似，但進行PAMG-1 檢測時樣本的收集可在不使用窺器的情況下進行，而進行phIGFBP-1 檢測時樣本的收集則需要使用窺器，以確?？梢詮膶m頸外口獲得標本。

總 之， 與phIGFBP-1 相 比，PAMG-1 能 更 好地預(yù)測有早產(chǎn)跡象/ 癥狀的孕婦是否會在7 d 發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)。而在宮頸長度為15 ～30 mm 的孕婦中，PAMG-1 對孕婦7 d 內(nèi)自發(fā)性早產(chǎn)的陽性預(yù)測價值是phIGFBP-1 的4 倍，是宮頸長度＜25 mm 陽性預(yù)測值的6 倍。這種更高的陽性預(yù)測值導(dǎo)致的假陽性減少可能會降低孕婦的非必要住院率、宮縮治療率和轉(zhuǎn)院率。