李 愉，楊 萍

（淄博昌國(guó)醫(yī)院有限公司神經(jīng)內(nèi)科，山東 淄博 255000）

癲癇是神經(jīng)科最具代表性的慢性疾病之一。全世界有6000 萬(wàn)～7000 萬(wàn)的癲癇患者。臨床上雖然可通過(guò)卡馬西平、丙戊酸鈉等抗癲癇藥物來(lái)控制癲癇患者的病情，但仍有30% 的患者無(wú)法獲得理想的療效，其病情可能因此發(fā)展成為難治性癲癇[1]。老年患者會(huì)出現(xiàn)生理機(jī)能的衰退，其新陳代謝緩慢，藥物容易蓄積在其體內(nèi)。因此，在為其使用抗癲癇藥物時(shí)需要重視藥物的安全性[2]。拉考沙胺是一種新型的抗癲癇藥物。此藥具有良好的耐受性，與其他藥物聯(lián)用不會(huì)產(chǎn)生明顯的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。因此，臨床上常將拉考沙胺與其他抗癲癇藥物聯(lián)用治療老年癲癇，以提高療效[3]。本文對(duì)2020 年7 月至2021 年7 月期間在我院就診的60 例老年癲癇患者進(jìn)行研究，旨在評(píng)價(jià)拉考沙胺在老年癲癇治療中的應(yīng)用效果。

1 方法及資料

1.1 研究對(duì)象

選擇2020 年7 月至2021 年7 月期間在我院就診的60 例老年癲癇患者，對(duì)其基本資料進(jìn)行回顧性分析。其入選標(biāo)準(zhǔn)是：1）年齡在60 歲以上；2）病情符合《臨床診療指南: 癲癇病分冊(cè)》中規(guī)定的癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；3）無(wú)本研究中所用藥物的過(guò)敏史；4）近期內(nèi)未接受過(guò)其他治療；5）可與他人進(jìn)行正常的交流；6）其本人及其家屬均了解本研究的實(shí)施方法，且均已在知情協(xié)議上簽字。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：1）存在肝、肺、心、腎功能不全；2）合并有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；3）存在拉考沙胺使用禁忌證（如存在Ⅱ度、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯）；4）臨床資料不全；5）存在精神疾?。?）對(duì)治療的依從性較差；7）中途退出本研究。將采用左乙拉西坦進(jìn)行治療的30 例患者歸入對(duì)照組，將在應(yīng)用左乙拉西坦基礎(chǔ)上加用拉考沙胺的30 例患者歸入研究組。研究組患者中有男20 例，女10 例；其年齡為62 歲～82 歲，平均年齡（72.66±13.22）歲；其病程為5 個(gè)月～7 年，平均病程（3.98±1.12）年。對(duì)照組患者中有男16 例，女14 例；其年齡為63 歲～81歲，平均年齡（72.69±13.17）歲；其病程為4 個(gè)月～7年，平均病程（3.92±1.16）年。兩組研究對(duì)象的平均年齡、平均病程、男女比例等基礎(chǔ)資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可進(jìn)行組間對(duì)比。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

為對(duì)照組患者采用左乙拉西坦（商品名：開浦蘭；生產(chǎn)廠家：比利時(shí)UCB Pharma S.A.；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20160087 ；規(guī)格：每片0.25 g）進(jìn)行治療。左乙拉西坦的用法是：口服，初始劑量為每日2 次，每次250 mg，隨后逐漸增加至每日2 次，每次750 mg。在此基礎(chǔ)上，為研究組患者加用拉考沙胺（商品名：維派特；生產(chǎn)廠家：Aesica Pharmaceuticals GmbH；批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20180062 ；規(guī)格：50 mg/ 片）。拉考沙胺的用法是：口服，初始劑量為每日2 次，每次25 mg，隨后逐漸增加至每日2 次，每次100 mg。兩組患者均治療6 周。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比兩組患者的臨床療效、不良反應(yīng)（包括復(fù)視、頭暈、惡心等）的發(fā)生率、治療前后癲癇發(fā)作的頻率、C 反應(yīng)蛋白、白介素2、白介素6、腫瘤壞死因子α的水平。C 反應(yīng)蛋白、白介素2、白介素6、腫瘤壞死因子α 均采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定，標(biāo)本為患者的外周靜脈血。采血前患者需保持空腹，采血后給予離心操作，分離出血清，并放入-80℃的環(huán)境中待檢（在2 h 內(nèi)送至實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)）[5]。臨床療效的判定依據(jù)是：1）顯效：治療后患者的癲癇發(fā)作頻率較治療前降低≥75%；2）有效：治療后患者癲癇發(fā)作的頻率較治療前降低50% ～74% ；3）無(wú)效：治療后患者的癲癇發(fā)作頻率較治療前降低不足50%。（總例數(shù)-無(wú)效例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%=總有效率[6]。

1.4 數(shù)據(jù)分析方法

采用軟件SPSS 23.0 處理本文中涉及的各項(xiàng)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果的對(duì)比

研究組患者治療的總有效率（90%）高于對(duì)照組患者治療的總有效率（66.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者治療效果的對(duì)比[例(%)]

2.2 治療后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的對(duì)比

治療后，研究組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率（16.67%）與對(duì)照組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率（20%）相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 治療后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的對(duì)比[例(%)]

2.3 治療前后兩組患者癲癇發(fā)作頻率的對(duì)比

治療前，兩組患者的癲癇發(fā)作頻率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的癲癇發(fā)作頻率均較治療前顯著降低，且研究組患者的癲癇發(fā)作頻率低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 治療前后兩組患者癲癇發(fā)作頻率的對(duì)比（次/個(gè)月，±s ）

表3 治療前后兩組患者癲癇發(fā)作頻率的對(duì)比（次/個(gè)月，±s ）

分組 治療前 治療后 t 值 P 值研究組（n=30） 335.22±136.83 191.38±95.19 4.727 0.000對(duì)照組（n=30） 336.42±137.09 257.23±101.23 2.545 0.014 t 值 0.034 2.596 P 值 0.973 0.012

2.4 治療前后兩組患者炎性因子水平的對(duì)比

治療前，兩組患者C 反應(yīng)蛋白、白介素2、白介素6、腫瘤壞死因子α 的水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者C 反應(yīng)蛋白、白介素2、白介素6、腫瘤壞死因子α 的水平均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 治療前后兩組患者炎性因子水平的對(duì)比（±s）

表4 治療前后兩組患者炎性因子水平的對(duì)比（±s）

組別 時(shí)間 白介素2（pg/mL） 腫瘤壞死因子α（pg/L） 白介素6（pg/mL） C 反應(yīng)蛋白（mg/L）研究組（n=30）治療前 66.77±8.63 42.69±7.31 83.97±6.32 20.23±5.71治療后 19.23±4.19 16.82±3.92 24.18±3.95 4.08±0.21對(duì)照組（n=30）治療前 66.23±8.77 42.84±7.27 84.05±6.26 20.55±5.82治療后 33.31±6.31 24.34±6.64 40.68±4.24 12.83±1.47 t 值/P 值（研究組治療前后比較） 27.142/0.000 17.083/0.000 43.941/0.000 15.481/0.000 t 值/P 值（對(duì)照組治療前后比較） 16.689/0.000 10.291/0.000 31.418/0.000 7.044/0.000 t 值/P 值（兩組治療前比較） 0.240/0.811 0.080/0.937 0.049/0.961 0.215/0.831 t 值/P 值（兩組治療后比較） 10.182/0.000 5.342/0.000 15.596/0.000 32.275/0.000

3 討論

癲癇主要是由腦神經(jīng)元異常放電所致。此病患者會(huì)因大腦功能的短暫性障礙而出現(xiàn)抽搐、突發(fā)意識(shí)喪失等癥狀表現(xiàn)。研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制間的不平衡是導(dǎo)致癲癇發(fā)生的主要因素。有報(bào)道稱，癲癇的發(fā)生與腦部疾病、全身或系統(tǒng)性疾病、遺傳因素等多種因素有關(guān)[7]。有學(xué)者指出，白介素6、白介素2 和腫瘤壞死因子α 等細(xì)胞因子在癲癇的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用。這一觀點(diǎn)在帕力達(dá)·克立木等[8]的研究中得到證實(shí)。該研究的結(jié)果顯示，癲癇患者會(huì)出現(xiàn)腫瘤壞死因子α 水平升高的情況。有學(xué)者認(rèn)為，腫瘤壞死因子α 水平的升高會(huì)促進(jìn)白介素8的分泌，使免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、積聚在受累組織中，導(dǎo)致局部出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。白介素2 和白介素6 可參與機(jī)體的細(xì)胞免疫機(jī)制和炎癥反應(yīng)過(guò)程，能夠加重腦組織的免疫炎癥反應(yīng)，使神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)游離的鈣離子增多，從而可提高神經(jīng)興奮性，誘發(fā)癲癇。本研究中選擇左乙拉西坦和拉考沙胺作為老年癲癇患者的治療藥物，其中左乙拉西坦是一種新型的抗癲癇藥物（屬于吡咯烷酮衍生物/ 吡拉西坦類似物）。此藥具有以下作用：可結(jié)合中樞神經(jīng)突觸囊泡蛋白2，改善神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抑制癲癇反應(yīng)；可阻斷多種離子通道，減少異常動(dòng)作電位時(shí)間；可延長(zhǎng)神經(jīng)遞質(zhì)的不應(yīng)期，減少神經(jīng)元的異常高頻放電。有研究指出，為癲癇患者使用左乙拉西坦可減少甚至消除其腦神經(jīng)元的癇樣放電，改善其腦電圖表現(xiàn)。此外，左乙拉西坦還有助于減輕炎癥反應(yīng)，原因可能是左乙拉西坦可以抑制癲癇發(fā)作，并可通過(guò)機(jī)體的免疫- 神經(jīng)- 內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)來(lái)調(diào)節(jié)炎性因子水平[9-12]。有研究指出，用左乙拉西坦對(duì)老年癲癇患者進(jìn)行治療的療效顯著。拉考沙胺是第三代抗癲癇藥物。此藥與左乙拉西坦及拉莫三嗪均可用于對(duì)老年癲癇患者進(jìn)行治療。相關(guān)的研究表明，拉考沙胺與其他抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用治療老年癲癇不會(huì)因藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用而導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。作為新型N-甲基-D-天冬氨酸受體甘氨酸位點(diǎn)拮抗劑，拉考沙胺可選擇性地作用于慢失活的鈉離子通道，延長(zhǎng)鈉離子通道的失活狀態(tài)時(shí)間，減少鈉離子的內(nèi)流，從而可使神經(jīng)元興奮性顯著降低。此外，拉考沙胺還能交聯(lián)腦衰反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白2，起到抗驚厥的作用。雖然其抗驚厥的機(jī)制目前尚未完全明確，但其對(duì)患者癲癇發(fā)作癥狀的改善作用已得到臨床上的公認(rèn)。藥理學(xué)研究表明，拉考沙胺的口服生物利用度可達(dá)100%。相關(guān)的臨床實(shí)踐證實(shí)，拉考沙胺與左乙拉西坦聯(lián)用可顯著提高對(duì)癲癇發(fā)作的治療效果，能夠顯著改善患者因皮質(zhì)γ-GABA 受損而出現(xiàn)的腦電流衰減情況，促進(jìn)其GABA 功能的恢復(fù)[13-15]。老年患者對(duì)藥物安全性有著非常高的要求，但在使用左乙拉西坦的基礎(chǔ)上加用拉考沙胺對(duì)用藥安全性的影響極小。有研究表明，將拉考沙胺與左乙拉西坦聯(lián)用治療老年癲癇可顯著提高治療效果，減輕患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，且安全性較高。本研究的結(jié)果顯示，研究組患者治療的總有效率（90%）高于對(duì)照組患者治療的總有效率（66.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，研究組患者C 反應(yīng)蛋白、白介素2、白介素6、腫瘤壞死因子α 的水平、癲癇發(fā)作的頻率均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，研究組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率（16.67%）與對(duì)照組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率（20%）相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，用拉考沙胺對(duì)老年癲癇患者進(jìn)行治療可取得良好的效果，能夠顯著降低其癲癇發(fā)作的頻率，抑制其體內(nèi)的炎性反應(yīng)，且安全性較高。